多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立, 促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化, 导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转 变。
分裂症疾病本质认识的转变

从所谓“功能性”到“存在脑器质性损害”的疾病。

此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明
显症状。

精神分裂症是一种慢性,致残性,反复发作的终生性疾病。
多巴胺拮抗剂:阴性症状
最小限度改善 多巴胺抑制 阴性症状
二、神经生化与精神分裂症
5-HT假说
上世纪50年代，Wolley提出了分裂症与5-HT代谢有关。目 前发现，5-HT受体至少有15种亚型，与分裂症最有关的是5-
HT1、5-HT1D、5-HT2、5-HT3、5-HT6、5-HT7受体。研究
较多的是5-HT2A受体。
Kapur et al 1999; Nordstrom et al 1995
Kapur et al 2000
利培酮和奥氮平: D2占有率
100 80
占有率 (%)
60 40 20 0 0 4 8
锥体外 系症状
锥体外 系症状
12
0
20
40
60
利培酮(毫克/天)
奥氮平 (毫克/天)
Kapur et al 1999
分裂症与正常人灰质减少率
一、神经发育异常
神经病理解剖学研究




精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为40%~50%。与 Ⅰ型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的Ⅱ型患者的脑部 改变可能更为明显。 肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮 质变薄、脑沟加深。 定量测定显示，患者死后脑重量减轻约5%~8%，侧脑室扩大约 20%~30%，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及 边缘系统结构（海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。 上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病 药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。

二、神经生化与精神分裂症
作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验
作用于AMPA受体的药物也进入了临床试验，是AMPA 受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于mGluR的药
物也可能具有抗精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希
望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。
三、疾病本质的认识和治疗观 念的进展

三、疾病本质的认识和治疗观 念的进展
认知功能
认知功能主要反映大脑额叶和颞叶的功能，是指个体认 识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知
功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程
度直接影响精神分裂症患者整体功能的康复。
三、疾病本质的认识和治疗观念 的进展
认知功能损害

执行功能难以独立工作，令人不信任 工作记忆丢三落四 先期视觉加工不是我不明白，这世界变化快 难以胜任快节奏的工作 持续注意注意涣散，工作没有常性

精神分裂症治疗目标的演变
改善社会功能 回归社会 延缓复发 控制阴性症状
1990s 21世纪
控制阳性症状 在家属帮助下 可以院外治疗
1960-70s 1980s
脑结构与脑成像研究
1. 大量CT检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室。 MRI结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。 2. MRS（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。 3. 脑功能成像 PET（正电子发射成像）、SPECT(单光子发射成像) 分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退

一、神经发育异常
小结
精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种
疾病，其发病原因、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及
疾病本身的自然转归不尽相同。
二、神经生化与精神分裂症
DA假说
精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于
脑内DA系统活动过度产生异常行为。目前，越来越多的研究
发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。

它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精 神病药物临床作用的基础.

抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
100

奎硫平 氯氮平
10
“疏松”

1

0.1
再普乐 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮
喹硫平450毫克
2 小时
24 小时
64% D2 占有率 Kapur et al 2000
泌乳素 25.2 µg/mL 喹硫平 (血浆) 1584 ng/mL
0% D2 占有率
泌乳素 1.9 µg/mL 喹硫平 (血浆) 5 ng/mL
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说

所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结 合于D2受体.
DA
DA DA DA DA DA 突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA
结合“松散 ” 较少引起 DA DA D2 受体上 突触后神经元 调，对内源 性DA 影响 DA 少，因此较 DA 少EPS 和催 乳素升高
二、神经生化与精神分裂症
DA假说
中脑皮质通路 低活性：阴性症状 认知损害 黑质纹状体通路 （部分锥体外系症状）
结节漏斗部通路 （催乳素释放）
中脑边缘通路 高活性：阳性症状
二、神经生化与精神分裂症
DA假说
高多巴胺通路 低多巴胺通路
阳性症状
阴性症状
多巴胺拮抗剂:阳性症状与不良反应
EPS
高催乳素血症 改善阳性症状 多巴胺抑制
分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键
作用。
拮抗 5-HT2A 受体: 潜在的临床意义
- 降低 EPS的发生率
- 改善阴性症状
- 改善认知Байду номын сангаас能
二、神经生化与精神分裂症
谷氨酸假说
谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内 的分布非常广泛。近20年的研究发现精神分裂症存 在谷氨酸盐系统功能异常。
抗精神病药纹状体 D2受体的占有 率
n=6 n=6 n=6
氟哌啶醇 13 mg 利培酮 8 mg 奥氮平 18 mg
88 75 73 73 64 26 26
40 60 80 100
n=12 佐替平 225 mg
n=5 n=3
n=4
0
利培酮 3 mg
思瑞康 600 mg
氯氮平 475 mg
EPS
20
抗精神病作用与多巴胺D2受体 关系
Tauscher- Wisniewski（2004）研究了14例符合DSM-IV标准的精神分裂 症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为427ª 69 mg，治疗12周。 PET显示多巴胺D2 受体的占有率，服药后2小时达高峰，治疗期间维持时 间为20小时。平均2小时后峰值为62ª10%；20小时后下降到14ª8%。10 例病人(71%)显效；血浆药物浓度水平与多巴胺D2 受体的占有率高度相关 (r = 0.84; p =0.003)；2.5小时后(r = 0.60; p < 0.05)。 研究期间未发现有锥体外系副作用（EPS）。 因此，尽管只有多巴胺D2 受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人 对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。 本研究高度质疑了多巴胺D2 受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必 需的传统观点。而且发现EPS是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有 的反应。
多巴胺 K (1.5 nM) “紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
D2 亲合力差异对长期治疗的影 响
DA DA DA
结合力大 “紧密”
DA DA DA
DA 突触后神经元
结合“紧密 ” 可导致 DA DA受体上 突触后神经元 调，更多导 致TD
阳性症状
幻觉 妄想 言语紊乱 紧张症 认知症状 注意力 记忆力 执行功能 抽象能力 社会
职业
阴性症状
情感淡漠 言语缺乏 意志缺乏 兴趣缺乏
人际交往
工作 自我料理
心境症状 沮丧 心境恶劣 自杀 无助感
精神分裂症症状的多维度概念
阳性症状
阴性症状
攻击和 情感症状 自伤自杀行为
精神分裂症治疗观念的转变
D2 受体占有率 (%) Kasper et al 2000
氯氮平和喹硫平:D2占有率
100 锥体外系症状 100 80 60 40 2 0 0 200 400 600 800 1000 -20
占有率 (%)
80 60 40 20
锥体外 系症状
0
0
150
300
450
600
750
氯氮平(毫克/天)
喹硫平 (毫克/天)
PET研究
如果 60-65% 占有率是抗精神病药
物显效所必需的，为什么氯氮平和 喹硫平有作用?
喹硫平“松散结合”的体内证 据
喹硫平400毫克 3 小时 9 小时
58% D2 占有率
泌乳素 19.0 µg/mL 喹硫平 (血浆) 770 ng/mL
20% D2 占有率
泌乳素 4.4 µg/mL 喹硫平 (血浆) 92 ng/mL

对临床症状的认识,过去只重视阳性症状,现转为全面 关注分裂症的五维症状,即阳性症状,阴性症状,认知功能损 害症状,情感症状和攻击性症状.尤其认识到,认知功能损害 和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。 对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方 位改善五维症状的水平上,其中特别重视认知功能损害和阴 性症状的治疗,从而进一步影响了抗精神病药物的选择。