精神分裂症 发病机制研究进展
精神分裂症的发病相关因素
生物学因素 社会环境因素
发病前的个性特征
遗传因素 神经免疫 内分泌因 素 环境因素 社会文化因素 心理应激
《精神分裂症防治指南》2007版
精神分裂症的早期危险因素
• 出生的季节性 • 产前感染 • 营养因素 • 父方的年龄过高 • 产科并发症 • 其他的孕期暴露 因素(Rh血型不 合等)
多巴胺释放 额颞叶 功能障碍 基因 应激 药物 抗精神病药物
显著异常
显著异常
囊泡中的多巴胺 多巴胺转运子 D2受体
精神病
精神病
强调环境因素、基因、应激、神经结构改变 在精神分裂症发病的综合作用
Oliver D. Howes and Shitij Kapur. Schizophrenia Bulletin vol. 2009;35(3):549-62.
精神分裂症的环境和基因关系范式
环境和基因 之间的相互作用
暴露环境因素
表现遗传效应
朱芙蓉等. 国际精神病学杂志. 2011;38(3):146-50.
易感基因做了什么坏事？
• 胚胎的神经发生缺陷（神经元的分化、迁 徙、突触发生与联结、神经细胞上递质受 体发育、神经递质代谢酶缺陷） • 早期神经发育（髓鞘的发育和形成，神经 细胞的再分化，突触修剪） • 对环境应激响应系统的缺陷（免疫系统、 糖皮质激素系统及受体） • 脑灰白质结构发育异常，神经网络异常
谷氨酸-GABA-谷氨酸通路
正常的 谷氨酸
GABA中间 神经元 谷氨酸能神经元 NMDA受体 功能障碍 GABA缺陷
谷氨酸过剩
谷氨酸能神经元
精神分裂症
Schwartz TL, et al. Current Pharmaceutical Design. 2012;18:1580-92.
发病机制之一：多巴胺假说
多巴胺(DA)假说
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脑内的主要多巴胺应，如愉快 感、与药物滥用相关快感有关 ，当其过度激活时， 会出现精神病相应的 妄想和幻觉等阳性 症状
黑质纹状体多巴胺通路
控制运动。作为抗精神病药物产生 副作用的锥体外系症状 是由于阻断了该通路中 的多巴胺受体而引 起的
D3
突触后膜 高剂量 (400-800mg)索里昂 ®， “阻断”中脑-边缘系统突触后 膜的 D2/D3 受体，有效的阻止 了过多的多巴胺与后膜受体的 结合
D2
额叶皮层2
D1
VTA
D3
被盖 腹侧区
D2
突触前膜
低剂量索里昂 ®，优先“封闭”了 中脑 - 皮质突触前膜的 D2/D3 受体， 使多巴胺能正常释放到间质中，消 除了突触前抑制。同时因突触后膜 以D1受体为主，与索里昂®无亲和 性，不会影响多巴胺与后膜受体的 结合。
AMPA受体 NMDA受体 Kainate受体 代谢型受体 EAAT转运子
配体结合部位
Int Rev Neurobiol. 2007;78:69-108. Rubio MD, et al. Biomol Ther. 2012;20(1):1-18. Schwartz TL, et al. Current Pharmaceutical Design. 2012;18:1580-92.
5-HT1A M1 5-HT2
α1 H1
McKeage K, et al. CNS Drugs. 2004;18(13):933-56.
仅供内部使用
索里昂®（氨磺必利）双重机制改善阳性及阴性症状
• 索里昂®作用于边缘系统和额叶皮层的多巴胺受体，双重机制治疗精神分裂
症的阳性及阴性症状等核心症状
边缘系统
结节漏斗多巴胺通路
控制泌乳素分泌
中脑皮层多巴胺通路
调节阴性的精神症状如精神分裂症阴 性症状，以及抗精神病药物引起的认 知副作用等
Natesan S,et al.Psychopharmacology 2008:199(2):275-289.
目前的多巴胺假说
• 2009年，学者提出第三版 多巴胺假说， -多巴胺最终共同通路 - 突触前多巴胺调节功 能的 异常 -反馈失衡是多巴胺调节功 能异常的机制 - 认为多巴胺理论主要是解 释精神 症状，而不是精神分裂症
0
冬季 城市 流感 呼吸道 风疹 脊髓灰质炎 中枢神经系统 饥荒 丧亲之痛 洪水 产妇抑郁 Rh血型不合 缺氧 CNS损伤 低出生体重 先兆子痫 家族史
1
2
3
OR值 4 5 6
7
8
9
10
朱芙蓉等. 国际精神病学杂志. 2011;38(3):146-50. Sullivan PF. PLoS Med. 2005;2(7):e212.
灰质
含钙结合蛋白的 GABA能神经元基因 表达无变化
轴突墨盒GAT1的 免疫反应性降低 锥体神经元突触后轴突 起始段GABAAα2免疫反 应性增高 Chandelier神经元 基因表达下调
白质
Lewis DA. et al. Nature Reviews Neuroscience. 2005;6:312-24.
1.陈妍,等. 神经疾病与精神卫生. 2011;11(1):83-85. 2. Luca Pani, et al. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477.
仅供内部使用
发病机制之二：谷氨酸假说
谷氨酸假说
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谷氨酸假说——NMDA受体
• 致幻剂苯环己哌啶和氯胺酮可通过阻抑N-甲基-d-门冬氨酸(NMDA)型 谷氨酸受体产生精神病样症状和认知障碍
谷氨酸假说的核心
NMDA受体 功能低下
兴奋减弱
Chandelier细胞
锥体神经元
NMDA受体活性
GABA抑制性 中间神经元
脱抑制
NMDA受体 GABAA受体 AMPA受体
谷氨酸释放↑
Current Pharmaceutical Biotechnology. 2012;13:1500-12.
精神分裂症患者背外侧前额叶的 GABA通路变化
索里昂®(氨磺必利)与D2/D3高度特异结合
• 索里昂®(氨磺必利)：不同于其他SGAs，仅对D2、D3受体亲和性高
D2
D2/D3
5HT2
SGAs
奥氮平
5HT2 D2 5HT2 α1 M1 H1
氨磺必利 利培酮
D2 H1 α1
α1
氟哌啶醇 氯氮平
5HT2
喹硫平
M1 D2 5HT2 D2 α1
阿立哌唑