遗传性代谢病
(inborn errors of metabolism)
遗传性代谢病种类繁多，常见400～500种 单一病种患病率低，总体发病率较高、危害
严重，诊断需测定代谢、酶活性或者进行基 因诊断
单基因病，常染色体隐性遗传
正常代谢所必需的某些多肽等合成障碍
糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、金属代谢病
监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状
苯丙酮尿症的产前诊断步骤
智能落后
↓
诊断、鉴别诊断
↓
其它病因
经典型PKU BH4缺乏
↓
遗传咨询
↓
家系DNA分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星）
↓
怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析
↓
结果分析与咨询
新生儿筛查
对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病， 在新生儿早期临床症状未表现之前，进行 筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能 不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。
代谢终末产物缺乏 受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积代来自途径受阻供能不足临床表现
遗传代谢病的主要类型
遗传代谢病常见症状与体征
可在任何年龄发病 临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期， 急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血
症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受 累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出 有些有容貌异常,毛发、皮肤色素改变
遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷（经典型） 危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：早诊断，早治疗
苯丙酮尿症的历史(1)
1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力 障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出 苯丙酮酸。
1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸 浓度升高。
新生儿疾病筛查中心工作
采血 邮寄 化验 结果通知 治疗
医院
信件
通知 医院
和 家 属
如果
实 验室
阳性
治疗
DAY
小结
本病为单基因隐性遗传性疾病 由苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸
代谢紊乱所致 临床表现为智力低下、色素减少、尿
有鼠臭味 出现临床症状时智力障碍已不可逆 本病为可治性疾病 常规开展新生儿筛查非常重要
苯丙酮尿症
phenyketonuria
遗传性代谢病
(inborn errors of metabolism)
遗传性生化代谢缺陷的总称 由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上
发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机 体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中 间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表 现的一大类疾病。
1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙 氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道 路。
发病机制
苯丙氨酸：必需氨基酸之一 ➢作用
蛋白合成（1/3） 转化：酪氨酸、甲状腺素、
肾上腺素、黑色素（2/3） ➢代谢途径：羟化作用
发病机制
苯丙氨酸
苯丙氨酸羟化酶 BH4
酪氨酸
苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸
对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素
黑色素 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸
多巴胺
对羟苯乳酸
去甲肾上腺素
尿黑酸
肾上腺素
遗传方式
常染色体隐性遗传病 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶 基 因 位 于 第 12 号 染 色
体 12q22-12q24 患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率25％ 中国人群发现100种以上的基因突变类型
治疗
开始治疗的年龄越小，预后越好 采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血浓度降至理想浓
度逐渐少量添加天然饮食，首选母乳 添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其
量和次数随血苯丙氨酸浓度而定
Phe浓度过高或者过低都将影响生长发育。
20
饮食
饮食控制直至青春期以后！
➢ 婴儿低苯丙氨酸奶粉 ➢ 幼儿低苯丙氨酸饮食
诊断
智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨 酸升高、尿蝶呤谱分析排除四氢生物蝶呤缺乏症 （BH4D）可以确诊
PKU需与BH4D鉴别 本病应力求早期诊断与治疗, 避免神经系统损伤
， 新生儿疾病筛查已在全国推广
18
治疗
治疗原则
尽早诊断、尽早低苯丙氨酸饮食 降低体液中苯丙氨酸及其代谢产物水平 最大限度减少脑损害
临床分类
经典型PKU 暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏
临床表现
常在3-6个月开始出现
神经系统：智力落后 头发：由黑变黄，皮肤白皙 皮肤：湿疹较常见 体味： 由于尿和汗液中排出较多苯乙酸，可有
明显鼠尿味
16
PKU的实验室诊断
新生儿筛查 血苯丙氨酸测定 尿蝶呤谱分析 DHPR活性测定 DNA分析
1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清 液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人 肝组织不能。
苯丙酮尿症的历史(2)
1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方 治疗PKU获得成功
1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行 新生儿筛查
1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶 PTPS缺乏
角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：
肝豆状核变性
常染色体隐性遗传性疾病 P型ATP7B基因异常,导致铜在体内储
积 临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥
体外系三大表现为特征 病率约为1：30000。
28
角膜K-F环
小叶性肝硬化 肝功能异常、肝硬化
基底节、皮质和齿状 核 精神神经系统症状
损害近端肾小管
氨基酸、蛋白以及钙和 磷酸盐的流失
7
遗传代谢病的诊断
生化检测
需根据疾病进行特异性底物、产物或者中 间代谢物进行检测，串联质谱技术对氨基 酸代谢病、有机酸血症和脂肪酸氧化障碍 疾病的诊断有重要价值
酶学测定 对酶活性降低的遗传代谢病诊断有价值
基因诊断 对所有遗传代谢病的诊断或分型重要
8
苯丙酮尿症 概 况
发 病 率 ： 我 国 为 1/11000 ，北方 高于 南 方
米粉、大米、小米、白菜 土豆、菠菜、羊肉…
注意适量供给苯丙氨酸（30~50mg/kg.d） 维持血苯丙氨酸浓度一定水平
BH4缺乏症治疗方案
降低血Phe浓度 BH4片1～5mg/(kg·d)
改善神经系统症状 L-DOPA 5～15mg/(kg·d) Carbidopa 1～4mg/(kg·d) 5-HTP 5～10mg/(kg·d)