糖尿病药物治疗
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糖尿病现状: 口服降糖药物及目前共识 胰岛素临床应用 有关预防糖尿病慢性并发症循证医学
糖尿病现状
• 患病率急剧增加：2002年4.37％，年增 0.1％以上,全国近4000万。 2002年卫生部大城市20岁以上6.4％， 上海20岁以上10％。
• 治疗全面（HbA1c、BP、血脂）达标率低： 上海社区3.36%，美国调查7.3% • 慢性并发症发病率高
磺脲类药物的副作用
磺脲类主要副作用为低血糖 --- 低血 糖发生往往不象胰岛素引起的那样容 易早期察觉，且持续时间长，导致永 久性神经损害
可能的心血管不良反应 ？？-- 有争论
UKDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞
膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺
血时的正常扩张反应
总 结
总的说来，磺脲类药物应用50年，降糖效果和安全性
• 增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物-1（PAI-1）；
二甲双胍适应症
• 2型糖尿病
肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；
• 磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用 此药；
• 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲
双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。
二甲双胍副作用
• 最常见的为消化道反应
胰岛素 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000
磺脲类药物作用机理
1、刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异 性结合，关闭K+通道，使膜电 位改变开启Ca++通道，细胞内 Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用 2、减轻肝脏胰岛素抵抗 3、减轻肌肉组织胰岛素抵抗
α葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制剂 阿卡波糖(Acarbose)、拜唐苹作用机理
• 抑制α葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分 解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收； • 延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖； • 减轻餐后高血糖对β细胞的刺激作用； • 增加胰岛素敏感性 。
糖尿病治疗现状
• 糖尿病治疗处在对症治疗时期，控制血 糖方法仅是对症治疗。 • 糖尿病综合治疗（HbA1c、BP、血脂、血液粘稠度） 预防并发症时期，
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糖尿病现状 口服降糖药物及目前共识 胰岛素临床应用 有关预防糖尿病慢性并发症循证医学
药物控制血糖的战术
• 口服单一药物方案
• 口服联合药物方案
格列奈类的应用
单用适用于轻中度患者 重度患者采用联合用药方式，与二甲双胍 及噻唑烷二酮类药物优势互补
瑞格列奈（Repaglinide)
化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物
促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类 与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优 于二药单用 单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲 双胍合用时则需注意避免较重低血糖 此药特点为能快速使胰岛素释放，恢复胰岛素早相 分泌,有利于控制餐后高血糖， 便于病人就餐时服用
格列奈类药物不良反应
主要的副作用为轻度低血糖,通过 给碳水化合物较容易纠正
二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin，格华止)
• 抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；
• 加强外周组织(肌肉)对葡萄糖的摄取； • 增强机体对胰岛素的敏感性； • 减少肠道葡萄糖吸收； • 不刺激胰岛素分泌；
• 不增加或减轻体重； • 单独应用不引起低血糖.
胃肠道
双胍类降糖药 (-)
肌肉及脂肪组织
(+)
肝脏
–
(-) 外源胰岛素 +
胰岛素分泌 磺脲类降糖药 (+) 苯甲酸类衍生物
胰腺
胰岛素分泌
2型糖尿病合理治疗方法
100 OGTT时平均 胰岛素水平 (mU/l) 80 60 40 20
0
空腹血糖 (mmol/L) 4.4 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 6.7 8.9 11.1
腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；
• 最重要的为乳酸性酸中毒
肾功能减退、老年人等情况应加警惕。
二甲双胍禁忌症
• 对此药呈过敏反应；
• 肾功能减退，血清肌酐>1.4mg/dl；
• 急性、慢性酸中毒；
• 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；
• 妊娠。
胰岛素增敏剂作用机理
• 减轻外周组织对胰岛素的抵抗； • 减少肝糖异生作用； • 激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体γ) PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖 脂代谢基因的转录； • 促进外周组织胰岛素引起GLUT4介导的葡 萄糖摄取。
• 口服药-胰岛素联合方案
• 胰岛素单一治疗方案
降糖药物唑烷二酮类药物 胰岛素促泌剂： 磺脲类药物 格列奈类药物 胰岛素 a -糖苷酶抑制剂
降糖药物的作用机制
血糖
-葡萄糖苷酶抑制剂
(-)
碳水化和 物的吸收 肝糖产生
噻唑烷二酮 葡萄糖摄 取
(+)
胰岛素增敏剂适应症
• 治疗明显胰岛素抵抗的2型糖尿病患者； • 单独应用或与其他口服降糖药、胰岛素 合用； • 降低空腹及餐后血糖；
胰岛素增敏剂副作用及禁忌症
• 常见副作用为上呼吸道感染,头痛,水肿,贫血等 • 与磺脲类胰岛素合用，注意低血糖的发生。 • 曲格列酮因其肝毒性目前已被禁用。到目前为 止,尚无罗格列酮有肝毒的报道。
磺脲类药物药代动力学
化学成份 达峰时间 半衰期 维持时间 清除途径 代谢物 格列本脲 3-4 6-12 16-24 50%－尿 50%－粪便 代谢物有降糖 作用 格列齐特 3-4 6-12 10-20 60-70%－尿 20%－粪便 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 格列吡嗪 1-2 2-4 8-12 90%－尿 10%－粪便 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 90%－尿 10%－粪便 格列吡嗪 控释片 6-12 2-4 格列喹酮 2-3 3 8-12 5%－尿 95%－粪便 格列美脲 2-3 5-9 16-24 60%—尿 40%—粪便
已得到充分肯定
并未增加新诊断的2型糖尿病患者心血管事件
(UKPDS)，而且血糖得到良好控制可降低心血管事件
发生率
在某些特殊情况下，如急性心肌梗死后急性期/血管
成形术者宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格
列本脲(优降糖)
格列奈类药物的种类及应用
目前的格列奈类
瑞格列奈（诺和龙） 那格列奈（唐力） KAD-1229: Mitiglinide 那格列奈类似物， 临床试验阶段