gut
Tyrosine phenylalanine 苯丙氨酸
酪氨酸
酪胺 Tyramine phenylethylamine 苯乙胺
酪胺 苯乙胺
Tyramine ↑ phenylethylamine
↑
Liver Failure 肝衰竭
Shunting 门- 体分流
Tyrasine phenylalanine
●HE发病机制 HE发病机制
◆ ◆ ◆ ◆ ◆
氨中毒学说 假神经递质学说 氨基酸失衡学说 r-氨基丁酸（GABA)学说 氨基丁酸（GABA)学说 综合学说
●氨中毒学说(ammonia intoxication)
正常情况下，血氨的来源和去路保持动态平衡
肠道细菌对含氮 物质的分解 肾 脏 泌 氨 机体代谢脱氨
假性神经递质↑↑↑ 假性神经递质 血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说 补充和发展。 的补充和发展。
AAA↑
BCAA↓
血脑屏障
色aa
羟化
苯丙aa 苯丙aa
脱羧
酪aa ×
多巴
脱羧
5-羟色氨酸
脱羧
苯乙胺
β-羟 化
×
多巴胺↓ 多巴胺↓
酪胺
β-羟化
×
去甲肾上腺素↓ 去甲肾上腺素↓
5-羟色胺↑ 苯乙醇胺 羟色胺↑
1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少 去甲肾上腺素减少， 清醒；脑内+羟苯乙醇胺 不昏迷； 羟苯乙醇胺， 清醒；脑内 羟苯乙醇胺，不昏迷； 2. 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA也降低； 肝病（无脑病）患者 也降低； 也降低 3. 部分肝性脑病患者 BCAA，纠正失衡，脑 部分肝性脑病患者+ 肝性脑病患者 ，纠正失衡， 病未见改善。 病未见改善。
支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 芳香族氨基酸=3.0 branch chain aa / aromatic aa (AAA) （BCAA)
Liver failure: failure: BCAA↓ / AAA↑＝0.6～1.2 AAA↑＝0.6～
◆氨基酸失衡的机制(pathogenesis of 氨基酸失衡的机制(pathogenesis
酪胺 tyramine phenylethylamine 苯乙胺
β-羟化酶 羟化酶
Octopamine phenylethanolamine
羟苯乙醇胺 苯乙醇胺
Liver failure 肝衰竭
Shunting 门- 体分流
酪氨酸 苯丙氨酸
Tyrosine phenylalaylethylamine 苯乙胺
肝功能不全 (hepatic insufficiency)
肝细胞损伤
代谢、分泌、合成、 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能
黄疸、出血、继发性感染、 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、 肾功能障碍、肝性脑病
肝性脑病
(hepatic encephalopathy，HE)
● 概念
严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。 严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。
HO HO
CHOHCH2NH2
CHOHCH2NH2
去甲肾上腺素 noradrenaline
HO HO CHCH2NH2 HO
苯乙醇胺 phenylethanolamine
CHOHCH2NH2
多巴胺 dopamine
羟苯乙醇胺 octopamine
brain
liver
酪胺 苯乙胺
MAO
Normal metabolism
第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、 第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤 昏迷前期) (昏迷前期)
第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、 第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁 昏睡期) (昏睡期)
肝性脑病第三期
第四期：神志丧失、 第四期：神志丧失、不能唤醒 (昏迷期 昏迷期) 昏迷期
FNT取代NNT的部位
网状结构上行激动系统 纹状体 昏迷
扑翼样震颤
血浆氨基酸失衡学说
Plasma amino acid imbalance hypothesis
提出依据
●
肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下 肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下 降(decrease from 3～3.5 to 0.6 ～ 1.2) 3～ 纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 纠正 ， 改善
抑制Na ATP酶 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用
色氨酸-----甲基吲哚、 色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 -----甲基吲哚 抑制脑细胞呼吸
当前观点（综合学说） 当前观点（综合学说）
• 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 肝性脑病的发生机制复杂， • 基本倾向于上述四个致病机制 • 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要
神经细胞的静息电位处于超极化状态 突触后抑制 肝性脑病
GABA作用示意图 作用示意图 囊泡 ClClR
GABA ClCl-
其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用
硫醇、 1. 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性
硫醇------抑制尿素合成 硫醇------抑制尿素合成 -----短链脂肪酸----抑制脑能量代谢、 ----抑制脑能量代谢 短链脂肪酸----抑制脑能量代谢、氨的分解 酪氨酸/酪胺---------酚 酪氨酸/酪胺-----酚
谷氨酰胺↑ 谷氨酰胺
脑内神经递质异常
兴奋性递质: 谷氨酸、 兴奋性递质 谷氨酸、乙酰胆碱↓ 抑制性递质: 谷氨酰胺、 抑制性递质: 谷氨酰胺、γ－氨基丁酸 ↑
脑功能 抑 制
3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing 3.干扰神经细胞膜离子转运 干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)
血浆氨基酸分类 支链氨基酸（ 支链氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等 芳香氨基酸（ 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸
Healthy： Healthy：
严重肝病
(severe liver diseases)
脑病 ？ (encephalopathy)
发病机制 探索HE发病机制
病理学检查显示： 病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织 并无明显特异的形态学改变 明显特异的形态学 并无明显特异的形态学改变
患者神经精神异常是由脑组织 代谢和功能障碍所致 代谢和功能障碍所致 数种假说试图揭示其奥秘
AA
imbalance) AAA降解 AAA降解 liver failure 肝衰竭
血 AAA↑ 胰高血糖素
分解代谢↑ 分解代谢↑
骨骼肌利用 血BCAA↓
胰岛素↑ 胰岛素↑
BCAA↑
◆氨基酸失衡引起脑病的机制
AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 酪氨酸、苯丙氨酸、 BCAA: 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 亮氨酸、异亮氨酸、 由同一载体转运而通过血脑屏障 同一载体转运而通过血脑屏障
维持意识 的基础
神经冲动传递障碍
中枢神经系统功能障碍
昏迷
▲假性神经递质
(false neurotransmitter, FNT) 与正常(真性 神经递质结构相似， 与正常 真性)神经递质结构相似， 真性 神经递质结构相似 但其功能却远比正常神经递质弱的 但其功能却远比正常神经递质弱 功能却远比正常神经递质 一类物质(递质 。 一类物质 递质)。 递质
第十五章 肝功能不全 (Hepatic insufficiency)
病生教研室 路静
●肝脏的功能
◆ ◆ ◆ ◆ ◆
物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 蛋白、维生素等。 物质代谢：包括糖、 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体 处理抗原、 和补体； 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体等 生物转化: 药物、毒物、激素等。 生物转化: 药物、毒物、激素等。
GABA学说 GABA学说
（GABA hypothesis）
提出依据
急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍 水平比正常人高 倍 急性肝衰患者血清 水平比正常人高
● 肝性脑病家兔神经元突触后膜上 肝性脑病家兔神经元突触后膜上GABA受体密度增加 受体密度增加 受体密度
主要论点
GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。 GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。 主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。 主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。 肝衰时，脑内GABA↑，与突触后神经元 肝衰时，脑内 ，与突触后神经元GABA受体结合 受体结合 氯离子通道开放 氯离子进入↑ 氯离子进入
血 NH3↑ ↑
Shunting Circulation 门- 体分流
urea ×NH3
protein
NH3
NH3↑ Liver failure 肝衰竭
Blood NH3↑ ↑ Shunting Circulation 门- 体分流
urea ×NH3
protein
NH3
二、氨对脑组织的毒性作用(detrimental
2.干扰脑内神经递质— 神经递质成分改变 2.干扰脑内神经递质 干扰脑内神经递质—
丙酮酸
NH3↑
×
乙酰辅酶A 乙酰辅酶 ＋ 胆碱 乙酰胆碱↓ 乙酰胆碱 柠檬酸
草酰乙酸 琥珀酸 α-酮戊二酸
NADH NAD ＋NH3↑ ＋NH3↑ 谷氨酸↓ 谷氨酸 ATP