止咳平喘药 其他
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抗抑郁药
三环类抗抑郁药的羟化代谢均由
［ ’］
明 +@@ <A （ B85 ） ， 其 血 药 浓 度 为 ’’ =A ・<? C + ， 出于强 化地昔帕明的作用， 加 用 (@ <A 舍 曲 林， 两药联用 + 周后， 地昔帕明 的 血 药 浓 度 增 高 了 (@ , ， 血 $ 周 后， 药浓度增加了 $(@ , 。其 原 因 为 地 昔 帕 明 和 舍 曲 林 而且舍曲林对 !"#$%& 的 均为 !"#$%& 的代谢底物，
国家 @)# 计划资助项目 （ A ’(($<<’B#?)/） 李芹， 女， 博士研究生， 主要从事临床药理学研究。 CD4：(&(%)).#?.(. CD4：(&(%)).#.$(. 0%1234 ： 43E39E4 8 &)# : 5;1 0%1234 ： F29G=H3#(& 8 I36 : J392 : 5;1 王睿， 通讯作者， 女， 研究员， 博士生导师， 主要从事临床药理学研究。
［ 6(］ 相互作用更加明显 。
择性 !" 羟色 胺 再 摄 取 抑 制 剂， 在 体 内 经 #$%&’( 代 谢， 且受其多 态 性 的 影 响。 %)* 中 帕 罗 西 丁 的 消 除 而 ./# 为 +)* 的 ( - &0 半衰期 为 +)* 的 , - ( 倍， 倍
［ 1］
。帕罗西丁 与 地 昔 帕 明 合 用， 可使地昔帕明的
［ &］ 活性具有轻 微 的 抑 制 作 用 。 因 此， 两药联用时应
而 且 在 该 类 药 物 的 体 内 消 除 中， 羟化 !"#$%& 催 化， 代谢比去甲 基 代 谢 更 为 重 要 。 而 米 帕 明、 氯米帕 明、 阿米替林等除了本身的羟化代谢以外， 它们的去 甲基活性代谢产 物 如 去 甲 米 帕 明、 去甲氯米帕明和 去甲替林等也进一步经 !"#$%& 羟 化 代 谢 清 除。 选 择性 (1 羟色胺再摄取抑制剂 （ 2234） 类抗抑 郁 药 氟西 汀、 帕罗西汀、 氟 伏 沙 明 以 及 西 酞 普 兰 ! 1去 甲 基 产 物的代谢都是通过 !"#$%& 介导。其 他 抗 抑 郁 药 文 拉法辛、 奈法唑酮等及其代谢产物 " 1 去甲 基 文 拉法 辛等也是 通 过 !"#$%& 代 谢 作用。 地昔帕 明 （ 56789:;<8=6 ） 与舍曲林 （ 76:>:;?8=6 ） ： 地 昔帕明为 三环类抗抑郁 药， 是米 帕明 （ 8<89:;<8=6） 的 活性代 谢 产 物。 地 昔 帕 明 口 服 后， 主 要 经 !"#$%& 代谢成 $1 羟基地昔帕明， 极少部分代谢为 +@1 羟基地 昔帕明， 这 两 条 代 谢 途 径 都 受 !"#$%& 基 因 多 态 性 的影响。研究报 道， 一重症抑郁症患者口服 代 谢 物 与 原 形 药 物 的 !"# 升高 , 2 3 倍， ./# 的比值 降 低 了 4, 5 。而且该抑制作用受多 态性表型的影响， 对 +) 者 的 影 响 比 %) 大， 在给予 帕罗西丁前， +) 者的地昔帕明清除率比 %) 者大 ,7 倍， 而服用帕罗西丁后， 仅相差 & 倍
中国海洋大学海洋药物与食品研究所， 青岛 ’))((# ， 山东；
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中国人民解放军总医院临床药理研究室， 北京 &((@/# 酶系参与 体 内 外 源 性 物 质 的 转 化， 重 要 的 有 ? 种， !MK’L) 即为其中 的 & 种。 现 已 发 现， !MK’L) 参 与 临床近百种重要 药 物 的 代 谢， 而且对药物的代谢呈 现 出 明 显 的 个 体 差 异 和 种 族 差 异。 本 文 将 从 底 物 竞 争 作 用、 !MK’L) 的 基 因 多 态 性 与 代 谢 表 型、 代谢酶的诱导和 抑 制 等 方 面， 探讨药物相互作用的 机制。
・ )*@ ・ !"#$%& ! ’ 、 !"#$%& ! ( 、 !"#$%& ! & 和 !"#$%& ! ) ， 分别 占 无 效 等 位 基 因 的 *+ , 、 +& , 、 &, 和 ’, 。这 种非编码等位基因会导致酶活性丧失， 造成弱代谢。 弱代谢者表型的频发率存在着严重的种族差异。白 亚洲人为 +, ， 非 种人弱代谢者的频发率为 & - . , ， 洲人为 + / . , 。 在 白 种 人 中， !"#$%& ! ’ 的 频 发 率 为 $$ , ， 大 约 *( , 的 弱 代 谢 者 是 由 !"#$%& ! ’ 引 起。而 在 亚 洲 人 中， !"#$%& ! ) 、 !"#$%& ! ’ 和 弱代谢者的主要原因是 !"#$%& ! ( 极 为 罕 见，
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研究原著
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中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 !" #$%&’()* +，,--" &((.%’/(& 0%1234 ： 5567.) 8 ’&59 : 5;1 （$） ： ’(() <6=； && #). > #?$
细胞色素 !"#$%&’ 基因多态性和药物相互作用
李 芹， 王 睿&
摘要
细 胞 色 素 K$/(’L) （ !MK’L) ） 是一种重要的
参 与 多 种 重 要 药 物 的 代 谢。 K$/( 系 氧 化 代 谢 酶， 对药物的代谢呈现明显的 !MK’L) 具有基因多态性， 个体差异。而且 !MK’L) 能被多种 药 物 竞 争 性 抑 制 和诱 导， 药 物 联 用 时 易 产 生 相 互 作 用。 本 文 从 底 物 竞 争 作 用、 !MK’L) 的 基 因 多 态 性 与 代 谢 表 型、 代谢酶的诱 导 和 抑 制 等 方 面， 探 讨 !MK’L) 基 因 多 态性与药物相互作用的关系。 关键 词 制； 诱导 中图分类号：+.). : ’ 文献标识码：< 文 章 编 号：&((.%’/(& （’(()） ($%(#).%() 药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效 学相互 作 用 两 大 类。 药 动 学 相 互 作 用 可 发 生 在 吸 收、 分布、 代谢、 排泄 $ 个阶段， 其中代谢性相互 作用 临床 发生率最 高， 约 占 药 动 学 相 互 作 用 的 $( N［&］， 意义也最为重 要。 药 物 代 谢 的 主 要 场 所 是 肝 脏， 肝 脏进行生物转化 依 赖 于 微 粒 体 中 的 多 种 酶 系， 其中 最重要的 是 细 胞 色 素 K$/( 混 合 功 能 氧 化 酶 系 统。 细胞色素 氧 化 酶 K$/( （ !MK$/( ） 是一类参与内源性 和外源性化合物代谢的酶， 这类酶有许多同工酶， 根 据氨基酸序列符合程度， K$/( 分为多个基因 * 亚基因 家族， 同一家族 的 酶 具 有 相 似 的 功 能。 目 前 已 知 在 人体内有 #/ 种 K$/( 基因， 主要 有 !MK&%# 三 个 家 族
分类 !受体阻滞剂 、 " !受体阻滞剂 抗心律失常药 抗高血压药 抗心绞痛药 镇痛药 抗精神病药 三环类抗抑郁药 其他抗抑郁药
药物名称 普萘洛尔、 美托洛尔、 烯丙洛尔、 丁呋洛尔、 噻吗洛尔、 布尼洛尔 卡维地洛 英卡胺、 司巴丁、 氟卡胺、 普罗帕酮、 阿普林定、 美西律 异喹胍、 吲哚拉明 哌克昔林、 特罗地林 曲马多 氯丙嗪、 奋乃静、 氟哌啶醇、 利培酮、 硫利达嗪、 珠氯噻醇 阿米替林、 丙米嗪、 氯丙米嗪、 地昔帕明、 去甲替林 氟西汀、 帕罗西丁、 文 拉 法 辛、 氟 伏 沙 明、 阿 米 夫 胺、 米 安 色 林、 溴 法 罗 明、 马 普 替 林、 托 莫 西 汀、 苯丙 胺、 西酞普兰、 吗氯贝胺 可待因、 右美沙芬 扑尔敏、 甲氧氯普胺、 阿托西汀、 右 旋 酚 氟 拉 明、 利 多 卡 因、 奥 坦 西 隆、 非 那 西 汀、 苯 乙 双 胍、 三苯氧 胺
［ .］ 其代 谢 产 物 去 甲 替 林 增 加 M 倍 。因此两药 $ 倍，
。 因 此， 当两种及以
上抗抑郁药联用 时， 应注意相互之间的竞争性抑制
联用 时， 应 适 当 降 低 阿 米 替 林 的 剂 量。 帕 罗 西 丁 （ 9;:FG6>8=6） 与地昔帕明 （ 56789:;<8=6） ： 帕罗西丁为选
［ (］
适当降低用药剂量。 与 阿米 替 林 （ ;<8>:89>H?8=6） ： 氟 氟西汀 （ D?EFG6>8=6） 西汀属 于 选 择 性 (1 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂， 主要经 其 代 谢 受 !"#$%& 基 因 !"#$%& 代谢为去甲氟西 汀， 多态性的影响。 #I7 中氟西汀的 消 除 半 衰 期 为 JI7 的 $+& , ， 而 KL! 为 JI7 的 $M@ ,［*］。阿米替林为三 环类抗抑郁 药， 主 要 经 !"#$%& 代 谢 为 其 活 性 代 谢 物去甲替林。 (1 羟色胺再摄取 抑制剂 联用三 环 类 抗 抑郁药可治疗难 治 性 抑 郁 症 及 强 迫 症， 但氟西汀联 用阿米替林 + 周 后， 可使阿米替林的血药浓度提高
表’
［( ］ 经 "#$!%& 代谢的药物
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