AdvancesinresearchonsignaltransductionmechanismsandtheirinhibitorsfortheproliferationofpulmonaryarterysmoothmusclecellsLIMing-xing1，WANGYong1，JIANGDe-qi1，2，WANGYan1，YUShan-shan1（1．DeptofPharmacy，ZhujiangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510282，China；2．DeptofBiopharmaceutics，YulinNormalUniversity，YulinGuangxi537000，China）

Abstract：Pulmonaryarteryhypertension（PAH）isachronicprogressivediseasecharacterizedbyapersistentelevationofpul-monaryvascularpressure，andthediseasewouldlimittherightventricularfunctionseverely，failtheorganandevenleadtodeathintheend．ThehistopathologicalchangeofPAHisfea-turedbytherestructuringofpulmonaryvessels，andtheabnor-malreproductionofpulmonaryarterysmoothmusclecells（PASMCs）inperipheralvesselsisthemajorpathologicalbasisofpulmonaryvascularrestructuring．Thispapermainlyreviewstheresearchadvancesonsignaltransductionmechanismsandtheirinhibitorsinpromotingtheproliferationofpulmonaryarterysmoothmusclecells．Keywords：pulmonaryarteryhypertension；PASMCs；prolifera-tion；signaltransductionmechanisms；signaltransductioninhibi-tors；progress

网络出版时间：2015－4－1515：44网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20150415．1545．002．html抗肿瘤靶向药物研究现状权修权1，2，朴惠顺2，康琳1，尹学哲2，高钟镐1（1．中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及

新型制剂北京市重点实验室，北京100050；2．延边大学附属医院，吉林延吉133000）

doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2015．05．005文献标志码：A文章编号：1001－1978（2015）05－0610－05中国图书分类号：Ｒ-05；Ｒ730．5；Ｒ979．1摘要：目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。

关键词：抗肿瘤；靶向治疗；药物；小分子；抗体；研究恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主，但是都很难达到满意的疗效，而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用，

收稿日期：2015－02－25，修回日期：2015－03－24基金项目：国家自然科学基金资助项目（No81373342）；北京市自然科学基金资助项目（No2141004，7142114）作者简介：权修权（1978－），男，博士，主治医师，研究方向：肺癌靶向治疗，E-mail：xiuquan0517@163．com；高钟镐（1964－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤靶向制剂的研究，通讯作者，E-mail：zggao@imm．ac．cn

如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌等的治疗，也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。1小分子靶向药物

1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸

激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上，同时发生磷酸化及激活底物酶，最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点［1］。

1．1．1伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理

局（FDA）批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂，它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其细胞增殖和肿瘤形成，还可以选择性地抑制血小板源性生长因子（PDGF）等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗［2］。一项临床试验表明［3］，将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现，其中，46例慢性

早期患者3个月完全缓解率（CHＲ）为100%；12个月完全细胞遗传学缓解率（CCyＲ）为83%；18个月主要分子学缓解情况（MMＲ）为30%；9例慢性晚期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ各为88%、30%、22%；12例加速期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ

·016·中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2015May；31（5）：610～4各为50%、25%、17%；18例急变期患者CHＲ为22%，CCyＲ为16．7%，疗效明显。伊马替尼对GIST患者也有明显疗效，疾病控制率达到80%～90%［4］。它的主要不良反应为皮疹、水肿和胃肠道反应等。1．1．2吉非替尼吉非替尼是2003年由FDA批准用于临床治疗的一种小分子化合物，它的作用机制是与底物竞争三磷酸腺苷（ATP），抑制EGFＲ酪氨酸激酶的自身磷酸化，从而阻断其细胞增殖。主要用于常规化疗药物失败后的晚期（ⅢB）或转移性NSCLC的治疗［5－6］。一项临床研究表明，使用吉非替尼治疗晚期NSCLC患者后其疾病有效率分别为11%和18%，症状缓解率分别为37%和82.6%，疾病稳定率（SD）分别为50%和55%，中位生存时间（MST）分别为5.1个月和9.9个月［7］。经过Ⅲ期临床研究WJTOG3405［8］和NEJGSG002［9］等证实吉非替尼对表皮生长因子受体（EGFＲ）突变的晚期NSCLC患者使用疗效更佳。它的主要不良反应为皮疹和胃肠道反应等。1．1．3厄洛替尼厄洛替尼是FDA于2004年批准用于晚期NSCLC、2005年批准用于胰腺癌治疗的一种EGFＲ酪氨酸激酶抑制剂，它的作用机制是与ATP特异性结合，阻断ATP与细胞内酪氨酸激酶结合，抑制其磷酸化及阻断信号转导，从而促使肿瘤细胞凋亡。Zhou等［10］前瞻性随机对照研究（OPTIMAL）发现165例中国人群中晚期EGFＲ突变的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗较接受吉西他滨加卡铂化疗方案明显延长无进展生存期（PFS），证明厄洛替尼对NSCLC患者有明显疗效。它的主要不良反应是乏力、皮疹和腹泻等。1．1．4尼洛替尼尼洛替尼是2007年FDA批准上市用于临床治疗的高亲和力酪氨酸激酶抑制剂，它的作用机制是与酪氨酸激酶结合，阻断其与底物的结合，且阻碍ATP磷酸化，最终抑制酶的催化活性。尼洛替尼主要用于治疗对伊马替尼耐药和无法耐受伊马替尼的Ph阳性的CML患者。在一项随机、公开、多中心Ⅲ期临床研究证实［11］，846名Ph阳性的CML患者接受尼洛替尼和伊马替尼治疗，持续治疗1年后，发现尼洛替尼治疗组的CCyＲ明显高于伊马替尼治疗组。尼洛替尼明显改善CML患者疾病进展期和急变期的时间，24个月的整体生存率为87%、PFS为64%［12］。它的主要不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和皮疹等。1．2多靶点抑制剂1．2．1索拉菲尼索拉菲尼是2005年FDA批准上市用于临床治疗的一种新型激酶信号转导抑制剂，具有双重抗肿瘤作用，它的作用机制是通过抑制部分信号转导通路，直接抑制肿瘤生长；又可以通过抑制部分受体阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤的生长［13］。临床上主要用于晚期肾细胞癌（ＲCC）、肝细胞癌等的治疗。研究发现［14］，晚期肝癌降解期后手术切除可以获得完全缓解，而且持续时间长达42个月。它的主要不良反应为腹泻、皮疹和恶心等。1．2．2舒尼替尼2006年FDA批准舒尼替尼在临床上主要用于GIST和ＲCC的治疗，它的作用机制是抑制多种受体酪氨酸激酶，使酪氨酸残基自身发生磷酸化，阻断其信号转导通路，最终抑制肿瘤的生长。Barone等［15］对34例进展期肝细胞癌进行临床试验发现，4例患者部分应答，11例患者病情稳定，18例患者疾病进展，1例没有评估，中位进展时间（TTP）为2.8月，中位总体死亡率（OS）为5．8月，提示舒尼

替尼对部分患者诱导其长期应答。对伊马替尼治疗后病情恶化或者不能耐受的GIST患者应用舒尼替尼治疗，使PFS和OS均明显延长［4］。它的主要不良反应为胃肠道反应和

血压升高等。1．2．3达沙替尼达沙替尼是2006年由FDA批准用于临

床治疗的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要用于既往治疗失败或不耐受的成人CML的患者，还可以用于对既往治疗药物耐药或无法耐受的Ph阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。研究证实，对387例伊马替尼耐药或不耐受的

CML患者经达沙替尼治疗后PFS明显延长，证明达沙替尼

治疗CML患者有其明显的疗效［16］。它的主要不良反应为

血小板减少、胃肠道反应和发热等。1．2．4拉帕替尼拉帕替尼是2007年由FDA批准用于临

床治疗的一种双靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于EGFＲ-1和原癌基因人类表皮生长因子受体-2（HEＲ-2），它