３　中国医药工业杂志　

丫　６；　Ｔ　Ｌｐ“‘　

合成药物生产工艺研究　

周后元　（上海医药工业研究院．上悔２０００４０）　

摘要简要介绍如下台成药物的生产工艺革新；卡托普利、卡奠司汀、氯哇、扑尔敏、安定　依那瞢　利、依托泊甙、氟西汀、洛莫司汀、维生紊　、司莫司汀和糖精。　关键词　台成药　工艺革新卡托普利　卡莫亘　氯睦扑尔敏安定　依那普利　依托泊甙　氟西汀涛奠司汀维生紊Ｂ　司莫司汀糖精．６　＋　

●●—■·　

合成药物的生产工艺涉及多门学科，通　过化学合成、化工装备、监控、管理等的相互　协同，才能达到完美的境界。建国以来，在国　家医药管理局的统一规划下，建立了生产、销　售、科研、教育的完整体系，以推动我国医药　工业快速发展，解决我国人民医疗卫生事业　用药的需求。我国化学药物的大量生产技术，　是在老一辈科学家带领下起步的。雷兴翰的　磺胺噻唑，童村的青霉素，沈家祥、郭丰文的　合霉素，都是在极为艰难的条件下进行研究、　开发的，不但解决了，建国初期医疗用药的迫　切要求，并且还培养了一批科研工作者。　上海医药工业研究院建院４Ｏ年来，继承　发扬了老一辈科学家的优良作风，对我国化　学药物的开发研究作出了重要的贡献。本文　仅回顾化学合成药物生产工艺中一些比较突　出的化学合成的研究工作。它们在化学反应　的运用上具有独特之处，改变了一些产品的　生产面貌，至今仍具有较强的生命力，值得我　们借鉴。　化学合成药物的生产是由多步化学反应　组成的，太多数产品，在生产上均有薄弱环　节，突破其中一点，提高生产效率，降低成本，　＂＇２　ｆ　Ｎ　２ＣＩ　１　Ｉ　ＨＣＩ‘Ｊ１日｜Ｉｓ口　ＣｕＳ０４　对生产厂是最实惠的。因为这些不需更动太　多的设备，投资少，见效快　但对于化学合成　工作者则是最艰难的，不仅需要良好的化学　根底、高度洞察能力，而且要有坚韧不拔、百　折不回的气概。因为现有药物的化学合成工　艺研究项目多未见文献，或　语焉不详”，全靠　研究者“多谋善察”，在狭缝中求得生存与发　展。　我国糖精的生产，由苯二甲酸酐制得邻　氨基苯甲酸甲酯（１）、原用Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ重氮　化反应，以１的０．５倍铜粉作催化剂，与亚硫　酸氢钠作用，生成的亚磺酸３与铜粉夹杂在　起，须用碱溶解分离，铜粉经焙炒后再用，　故劳动强度极大；３的钠盐通氯后，得到相应　的磺酰氯４，收率７３．５　；氨解后得不溶性糖　精（５），以１计收率５８．６　。在张嘉生领导　下，周后元等与泰山有机化工厂一”合作进行　工艺研究。最初采用Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ—ＭｅｒｗｅｉｎＬ２　法，使１经重氮化后，在二氧化硫醋酸溶液　中，以氯化铜作催化剂直接制成４，氨解得Ｓ，　收率６６．２　。此法耗用大量醋酸，回收不易。　最后经研究采用的工艺有较大突破，仍用永　作介质，以盐酸一亚硫酸氢钠作为二氧化硫　

／　＿　

维普资讯 http://www.cqvip.com 医药［　．　。　一表币腺生严挂　表示改进法　源，以价廉之硫酸铜作催化剂．实行Ｓａｎｄ　ｍｅｙｅｒ反应，所得４中含等量之３，表明反应　历程已有所改变．辅以通氯措施，将３转化成　４，从而使５的收率以１计自５８．６　提高至　８７．６　，物料消耗及劳动强度亦明显降低．已　成为我国糖精的通用生产方法．质量和产量　在国际市场上均占有一席之地。由此可见，分　析反应中的主副产物，做到趋利避害．是极为　重要的．另一产品氯喹合成方法的研究，亦为　较典型的工艺改进　我国氯喹生产原以双间氯苯基甲脒（８）　作为起点．与丙二酸二乙酯缩合成ｎ乙氧羰　基口间氯苯胺基丙烯酸乙酯（９），再环合成　１０，并水解制成关键中间体７一氯一４一羟基一３一　喹啉羧酸（１１）　本法最薄弱环节是缩台反应　所放出的间氯苯胺（６）易与９和丙二酸二乙　酯发生酰胺化，形成难以回收利用的１２。以间　氯苯胺计算．连乘收率仅１　５　，无法太规模生　ｃＨ】Ｃ０５￣Ｈ　ｏｃ　产。　王其灼、耿国武深入研究８与丙二酸二　乙酯的缩台反应，发现“脒酯缩合”时，加入原　甲酸三乙酯，可使释出的６重新转化成８，继　续参与缩台反应，形成６在反应内部的良性　循环，以充分利用６，并观察到６与原甲酸三　乙酯的反应速度快于酰胺化形成１２的速度，　避免了副反应，从而使经过后续的环合、水解　所得的喹啉羧酸１１的单批总收率提高至７Ｏ　７４　．较原生产方法提高５倍。继而采用以　下工艺：问氯苯胺和０．５当量的原甲酸三乙　酯先制备８，再加０．５当量原甲酸三乙酯及　１．２当量的丙二酸二乙酯制备９，但发现内部　循环仍不完全。在深入分析原车间生产的８　和实验室自经原甲酸三乙酯合成的８后，发　现原来生产中的８含有少量氯化铵，证实它　在脒酯缩合过程中具催化作用，在本步反应　加入适量氯化铵或其他路易斯酸，能顺利完　

＋　一　：：　ｃ（）Ｉ　”　一　ｏＤ　】ｃ０ｓｃ　Ｈｃ０Ｈ——一ｃＯｒＡ４　ｃ　０ｓ　１．ｃ０Ｎ——　ｃｏ０１．　

ｌ　、ｌ　。。．．一　［　。。．　

成间氯苯胺在形成甲脒和缩合中的内部循　环，ｌ】的收率达８０　左右，顺利推上生产　。　我国氯喹能够大量生产和出口，与上述工艺　改进是分不开的　

一　是　维普资讯 http://www.cqvip.com 坚　—医药工业　志（　ｈｉｎｏｓｒ　Ｊｏｕｒｎ￣ｉ　ＩＪｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　１　９０７．２８　ｒ！　上例说明作为一个成熟的科研工作者，　对于化学反应的运用和细心的观察是何等重　要Ｊ以下卡托普刹工艺改进的成功．又提示我　们不要忽略任何　异常”现象　谢美华等在我国首先研制血管紧张素转　化酶抑制剂卡托普利（１７）　原先采用下述合　成方法应用于生产　所得的（　．Ｓ　１５技（　．　Ｓ　１５与二环己胺成盐．重结晶分得所需的　（Ｓ，Ｓ）１６．游离后制得（Ｓ．Ｓ）１５。在一次ｌ３　与（Ｓ）一１４缩台实验中．放置过夜之反应演析　出少量白色固体，取样测定旋光，竟然是（Ｓ，　Ｓ）一１５。针对此意外发现，再优化反应和处理　方法，割除原工艺中成盐、提纯及游离３个工　序。投产后，１７的原料成本降低３５　，生产工　时缩短近一半　。此工艺改进的成功，不仅满　足国内需要，而且有相当数量出口。　鬼臼毒素类抗肿瘤药依托泊甙（ＶＰ一１　６）　的化学工艺改进则是研究者利用类似基圈反　应性的差异取得成功的。　国内外已报道的合成方法均是采用相同　的或不同的试剂如氯乙酰氯、氯甲酸苄酯或　ＰｈＣＨ　ＯＩ２ＣｃＯ　三甲基氯甲硅烷保护４　去甲基表鬼臼毒素　（１９）的４Ｌ酚羟基和取代的　Ｄ葡吡喃糖　（１８）．在三氟化硼存在下进行醚化，再脱去两　者的保护基．得ＶＰ　ｌ　６，收率以１９汁仅ｌ８　３５　张椿年、马维勇等发现１９的４一位醇　羟基和４　位酚羟基有明显不同的亲核取代　反应性　因而可用不加保护的１９直接在　ＢＦ。Ｅｔ！Ｏ催化和低温下，制得４　去甲基表　鬼臼毒素糖甙化产物，只要除去糖部分的保　护基即得ＶＰ一１　６。收率提高至５６　．用于生　产取得成效。并成为上海医药工业研究院在　工艺研究方面取得的第一个美国专利０，　化学合成药物的工艺研究除可如上突破　薄弱环节外，还可参照相关文献，实行优势互　补，设计工业可行的新的合成路线　依那普利　的合成国外最初采用。苯丁酮酸酯（２０）与　Ａｌａ—Ｐｒｏ（ｓ，Ｓ　２１）　形成Ｓｃｈｉｆｆ碱２２．只有　

应用特定的Ｒａｎｅｙ　Ｎｉ（Ｇｒａｓｓ　Ｎｏ．２８）作氢化　催化剂，才能制得所需的依那普利［（Ｓ，Ｓ．　Ｓ）２３］　

、　ｃＨ］，　＼　Ｈ２，Ｒ　ＹＨ　，＼ｃ　—、衄。　

时惠麟等选用两种氨基酸迭加法，其反　应过程如下　∞－＾＿　ＯＩ】《：））５０　

反式２４与（５）一丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐　进行立体有择加成生成（５，Ｓ）一２５，再经氢化　脱氧、脱苄基得到氢化物（　，Ｓ一２６）　与文献　不同之处在于（Ｓ，Ｓ）一２６的活性酯与（５）一脯　氨酸的四甲铵盐缩台，直接制得依那普利，省　去常法（　）脯氨酸苄酯的制备和去苄基两　步　Ｊ，已用于生产。　时惠麟等采用下述化学过程仅３步即台　：：　堑０　：　；　！　．　…　Ⅲ１Ｉ　ｉ　成氟西汀，是近年来国内试制新产品中较为　成功的例子。该法未见文献报道　采用甲胺　与苯乙酮（２７）进行较为罕见的伯胺的Ｍａｎ　ｎｉｃｈ反应，取得突破，提高了２８的收率，使之　具有实用价值。其次应用氟化钾替代ＮａＨ或　ＮａＮＨ　作为２９与对氯三氟甲苯的缩合剂。　这些改进为氟西汀投产奠定良好的技术基　础　

∞　～　ｌ　Ｉ一　＼　维普资讯 http://www.cqvip.com Ｐｈ—ｃ０ＣＨ３　｝ＩｃＨｏ，ｃＨ　，眦　¨ｃ０ｃＨ　“　ｃ　。Ｈｃ　

中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　１９９７，２８（２）　ｍ　！－　！！　！　１　２９　ＨＣｉ　

ｃｆ　ｃＨｊ　Ｈ　ｃＨ’十　ＨｃＨ　｝（ｃＨ　

◎／　

扑尔敏（３２）原生产工艺的关键中间体　（对氯苄基）吡啶（３１）系由对氯氯苄和毗啶　合成，无可避免地含有等量４一（对氯苄基）毗　啶，分离很不满意，经过后续反应，成为扑尔敏　碱的异构物．必须通过其马来酸盐的重结晶，　＿　．　０　ｃ　－ｔ　Ｐｎ—ｃＨｃ　ｃ　ＮＨｃＨ　ｃ　Ｆ】　３０　才能除去，收率以不纯的３ｌ计仅２０　以致　投产十余年，年产量不及半吨。耿国武利用４一　甲基吡啶生产中的副产物２一甲基吡啶．参考　并改进文献　：方法．使３ｌ的收率自２７　提高　到４５　～５Ｏ％。其反应过程如下：　

一　该工艺的优点在于制得的３ｌ不夹杂原　法的４一位异构体，使扑尔敏的收率达到　３５　：　年产量大幅度翻番　

维生素　（３９）国外自４０年代初即已开　

始用所谓吡啶酮法生产，至５０年代末，虽经　许多化学工作者的努力，生产工艺不断改进，　但仍不尽如人意。上海新亚制药厂亦应用此　法生产维生素　，其部分化学过程如下：　

豫　，　

７　３８　其中最薄弱环节为３７的合成，因３７存在４一　及６一位取代基互换的异构体。硝化物３８的　收率始终停留在６５　。　６０年代初美国Ｍｅｒｃｋ公司等将前苏联　学者在嗯唑环的氯杂共轭二烯与亲二烯化合　物的Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｒ反应合成吡啶衍生物方面　的成就移植于维生素Ｂ　的制备，很快用于生　产，使其售价大幅下降，引起国内外学者的注　意，竞相研究。在众多的改良法中，以下述方　法最为可取。　本法简称曙唑法，合成设计巧妙．吡啶环　的形成与环上基团的引人同时完成，且靠近　终点产品，收率高，能消除一些异构物出现的　可能性。我国７０年代后期亦从事上述合成法　的研究，并用于试生产。从国外所发表的文　章、专利和国内厂家的生产实践分析，Ⅳ一甲　酰丙氨酸乙酯（４２）环合成关键中间体４一甲　基一５一乙氧基嚼唑（４３），毫无例外，均是在五　氧化二磷／氯仿中完成反应，反应过程中的物　料往往结成硬块，操作困难，国内４３的收率　远低于国外专利水平，维生素Ｂ　的总收率按　丙氨酸计仅为２５　左右，原料成本较诸毗啶