药物代谢酶的分子遗传学3蔡卫民 张银娣1(南京军区南京总医院临床药理科,南京 210002)中国图书分类号 R345;R966;R968文献标识码A 文章编号100121978(1999)0620491206摘要 综述近10年来国内外有关药物代谢酶的分子遗传学进展,介绍药物代谢酶的基本概念并重点探讨了具有遗传多态性的两种氧化酶(细胞色素P450酶CYP2D6,CYP2C19)和一种结合酶(N2乙酰化转移酶)的个体和种族差异。最后主要讨论了表型分型和基因分型在药物代谢酶研究中的一些应用。关键词 药物代谢;分子遗传学;细胞色素P450;N2乙酰化1998212223收稿,1999203212再修回3国家人事部留学回国人员基金资助课题1南京医科大学临床药理研究所,南京 210029作者简介:蔡卫民,男,40岁,博士生,副主任药师;张银娣,女,62岁,教授,博士生导师,临床药理专业委员会委员,药物代谢专业委员会委员转移酶;遗传多态性;表型分型;基因分型;人类 分子遗传学与药理学尤其是药物代谢研究有着密切的关系,药物代谢酶活性在不同种族、不同人群中的个体差异受遗传因素和环境因素共同影响。其中遗传因素影响表现在体内关键代谢酶的基因发生变化,导致其表达的蛋白质在结构、功能和活性上发生改变。本文就近10年来国内外分子遗传学在药物代谢酶研究的一些最新进展作一回顾。1 药物代谢与药物代谢酶 大多数药物为脂溶性的弱电解质化合物,进入体内后均需进行生物转化,生成极性较大的化合物而易于从肾脏和胆汁排泄。生物转化一般为灭活反应,使药物的作用和毒性减弱或消失;但也有些药物的代谢物仍有活性或活性更强;还有些药物本身并无活性,只有经过体内代谢后生成活性代谢物起作Calcium2activatedchloridechannelonsmoothmusclecellmembraneWANGZe2Jun,YUDe2Jie,DENGYan2Chun,BAOGuang2Hong(InstituteofBasicMedicalSciencesChineseAcademyofMedicalSciencesSchooleofBasicMedicinePekingUnionMedicalCollege,Beijing 100005)ABSTRACT Calcium2activatedchloridechannelex2istedonseveralkindofsmoothmusclecells.Thenec2essaryconditionforactivatingcalciumactivatedchloredechannelisintracellularcalcium[Ca2+]ilevelrising.Bothpotassiumchannelandchloridechannelareactivatedbyseveralkindofactivatorsinducedcal2ciumreleasingfromcalciumstore.Thethresholdval2uesforactivatingICl(Ca)aredifferentefromanimalcategoriesandtissues.Usingflourometricmeasure2mentof[Ca2+]iofratportacavalsmoothmusclecellsgetthatleast[Ca2+]ivalueofactivatedIK(Ca)shouldbeconsideredmorethan70～80nmol・L-1.Thisval2ueissmallerthantheleast[Ca2+]iof180nmol・L-1ofICl(Ca),thereforeconsideredthatIK(Ca)ismoresensitivethanthatofICl(Ca)for[Ca2+]i.ICl(Ca)isac2tivatedby[Ca2+]irisingresultingfromextracellularcalciumpassthroughthevoltagedependentcalciumchannels.BecauseofIP3isactivatedbyGproteincouplingwithsomereceptor,sothatICl(Ca)isactivat2ed.Accordingtoanalysewholecellcurrents,theconductanceofICl(Ca)shouldbeconsideredsmallerthan10pS.Thechlorideequilibriumpotential(ECl)ofsmoothmusclecellsismorepositivethanrestingmembranepotential.Thechlorideoutflowfromchlo2ridechannelsopening,whichpromotemembranepo2tentialapproachingtoECl,thereforemembranede2polarizing.Whenthecalciumactivatedcholridechan2nelsareopeningthecellmembranedepolarized,sothatinducedcellsexciting.Thischannelplaysanim2portantroleduringsmoothmusclecellsexcitingwhichinducedbyhormonesandneuro2transmiters.KEYWORDS smoothmusclecell;calcium2activatedchloridechannel・194・中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 1999Dec;15(6):491～6
© 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.用。药物在体内的生物转化主要包括I相反应和Ⅱ相反应两个过程。Ⅰ相反应包括氧化、还原和水解等,其目的是将极性基团如羟基、氨基、羧基导入药物分子中,如异喹胍羟化代谢即为典型的I相反应。Ⅱ相反应是在I相反应转化产物或具有极性基团的原型药物进行结合反应,导入内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等,形成水溶性大、极性强和药理惰性的结合物,很快从尿和胆汁中排出体外,如异烟肼乙酰化反应后生成乙酰异烟肼。Ⅰ相反应涉及的代谢酶主要为位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系(又称药酶)。P450酶系由3部分组成:血红素蛋白(P450)、黄素蛋白(NADPH2细胞色素C还原酶)和磷脂(磷脂酰胆碱)。P450酶系参与了许多内源性物质如类固醇、脂肪酸、胆酸、维生素D3、前列腺素、儿茶酚胺和许多进入体内的外源性物质如药物、杀虫剂、毒物、致癌物等的代谢。另外尚有乙醛脱氢酶、单氨氧化酶等17种I相药物代谢酶在体内发挥作用。Ⅱ相反应涉及的酶比较多,如UDP2葡萄糖醛酸转移酶、谷光甘肽转移酶、N2乙酰化转移酶均为药物结合反应重要的酶,其作用是催化药物或代谢物与内源性小分子的葡萄糖醛酸、谷光甘肽和乙酰基结合,形成极性化合物从尿或胆汁中排出。后面主要介绍有遗传多态性的N2乙酰化酶。2 药物代谢酶的遗传多态性2.1 P450酶系 目前已在植物和动物中发现至少有211种基因构成了细胞色素超基因家族(Cy2tochromeP450supergenefamily)。根据Nelson于1993年的最新命名规则,凡P450基因表达的P450酶系之氨基酸同源性大于40%的称为同一族,表示为CYP后标一阿拉伯数字,如CYP2;氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族,表示为后加一大写字母,如CYP2D;单个形式的P450基因表示为最后加一阿拉伯数字,如CYP2D6。已知P450酶系可能存在所有生命机体内,如微生物、酵母、植物、昆虫、鱼类及哺乳动物。在人体内除肝微粒体富含外,肾、小肠、肺、肾上腺、脑、皮肤等器官和组织均有P450酶系存在。然而,涉及调控大多数药物和外来物代谢的P450酶系的基因主要有3个系统,即CYP1、CYP2和CYP3,其相关的7种重要P450酶及其底物、抑制剂和诱导剂见表1[1]。 所谓遗传多态性(Geneticpolymorphism)是指由一个或多个等位基因(allele)发生变异而产生的遗传变异,在人群中呈不连续多峰曲线分布。药物代谢个体差异的一个重要来源与遗传多态性相关。P450酶系中具有明显遗传缺陷的两种酶为异喹胍羟化酶(CYP2D6)和美芬妥英羟化酶(CYP2C19)。据报道,利用异喹胍为探针(probe)药物,测定不同种族得到的表现型(phenotype)存在着明显的种族差异,白种人的弱代谢者(PMs)比率高达6182左右,而中国人比较低约为1%左右[2]。CYP2C19一般采用S-美芬妥英作探针,测定不同种族得到的表现型也存在着明显的种族差异,PM在中国人的发生率高达约1416%,远远大于白种人(313%)。P450酶系的遗传变异可明显地影响相关药物的动力学性质。例如,某些CYP2D6底物如去甲丙米嗪、去甲替林和氟西汀的药动学参数(如清除率Cl/F)在PM和强代谢者(EM)之间可相差5倍以上,而且最易受到药酶选择性抑制剂影响而发生药Tab1 SevencytochromeP450isomersrelatedtodrugmetabolismCytochromeP450isomersModlesubstrates%InhibitorsInducersCYP1A2caffeine,theophyllineacetaminophen4furafylline,quinolonfluvoxaminecigarettesmoke,omeprazoleCYP2A6coumarin2barbituratesdexamethasoneCYP2C9tolbutamide,phenytoin,warfarin10sulphaphenazolerifampicine,anticonvulsantsCYP2C19(S)2mephenytoin,omeprazole,diazepam2tranylcyprominerifampicineCYP2D6debrisoquine,dextromethorphan,metoprolol,morethan35otherdrugs30quinidineCYP2E1chlorzoxazone,ethanol,N2nitro2sodiumethy2lamine42nitrophenol2diethyldithiocarbamate42methyipyrazoleethanol,rifampicineCYP3A4caffeine,cyclosporin,dihydropyridines,lido2caine,midazolam,morethan100drugs50troleoandomycin,gestodene,quercetindexamethasone,rifampicine,phenytoin,phenobarbital・294・中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 1999Dec;15(6)
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