来自美国哈佛医学院，Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现了胰腺导管腺癌细胞中
的一种特殊谷氨酰胺代谢途径，这种途径与常见谷氨酰胺途径不同，是肿瘤生长所必需的代
谢途径。基于这种途径对癌细胞的重要性，以及对正常细胞的无关紧要性，可以研发出一种
针对这一途径的癌症治疗新方法。这一研究成果公布在3月28日《自然》（Nature）杂志
在线版上。

领导这一研究的是美国哈佛医学院Lewis C. Cantley教授，这位学者是著名的PI3K
的发现者，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种抗癌新药的重要药物靶标。Cantley教授也是
Agios 医药公司的的联合创始人，是系统生物学领域的先锋人物，他致力于将遗传学家和分
子生物学家所关注的微观事物以更为连贯统一的方式整合起来。今年二月，他与其他几位科
学家荣获了生命科学巨奖，获得了高达300万美元的奖金。

癌细胞具有代谢依赖性，这是其与其它细胞的重要区别之一，这种代谢依赖性的特征
之一就是提高合成代谢途径中氨基酸谷氨酰胺的利用率。但是谷氨酰胺依赖性肿瘤有哪些，
以及谷氨酰胺如何支持癌细胞代谢的机制，目前仍然属于待研究领域。

在这篇文章中，研究人员在人胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)
细胞中发现了一种谷氨酰胺异常途径，这种途径是肿瘤生长所必需的，与常见谷氨酰胺途径
不同。

胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的类型，其形态学特征是由不同分化程度的导管样结构
构成。据美国全国癌症研究所公布的数据，胰腺导管腺癌是全美第四大癌症死因，其肿瘤生
长过程中没有明显症状，很多患者检查出患病时已处晚期。5年生存率只有3％至5％。

虽然大部分细胞采用的是谷氨酸脱氢酶（GLUD1）将线粒体中的谷氨酰胺衍生的谷氨酸
转换成α-酮戊二酸，用于三羧酸循环，但是PDAC癌细胞采用的是一种独特的途径，其中谷
氨酰胺来源的天冬氨酸被传递到细胞质中，在那里它能被谷草转氨酶（GOT1）转换成草酰乙
酸。随后，草酰乙酸转化为苹果酸，然后是丙酮酸，增加NADPH/ NADP+比率，维持细胞的
氧化还原状态。

重要的是，PDAC癌细胞强烈依赖于这一系列反应，如果去除谷氨酰胺，或者遗传抑制
这一途径中的任何一种酶，都将导致活性氧的增加，以及还原型谷胱甘肽的减少。

而且敲除这一系列反应中的任何组成酶也会导致体外和体内PDAC生长受到显著的抑
制。

此外，研究人员还发现致癌基因KRAS参与了谷氨酰胺的这种代谢，KRAS是PDAC中的
一个遗传突变标志，研究人员构建出了由KRAS引发的这一途径中关键代谢酶受到抑制或及
激活的整个过程。

研究人员认为，根据PDAC这一途径的重要性，以及其在正常细胞中的无关重要性，可
以研发一种靶向这一途径的新型治疗方法。

Cantley教授近期还与华裔学者吕志民等人，通过精确确定PKM2进入细胞核的必要复
杂步骤，发现了一个潜在的药物靶点，可将PKM2锁定在细胞质中。

在细胞快速增长的婴儿期PKM2非常的活跃，但最终它会被关闭。肿瘤细胞逆转性地开
启了PKM2，其在多种类型的癌症中过表达。研究人员发现PKM2必须进入到细胞核中才能激
活与细胞增殖和Warburg效应有关的基因。如果将其阻止在细胞核外，就可以阻断这两个促
癌信号通路。PKM2可能是癌症的阿基里斯之踵。这些研究揭示了PKM2在肿瘤中过表达的机
制，以及它进入细胞核的机制。入核是肿瘤形成的必要条件，发现潜在的药物和生物标记或
可有效地治疗患者。