Steroidal 5α-Reductase Inhibitors: A Comparative 3D-QSAR Study Review甾体5α-还原酶抑制剂：一项类比性的三维定量构效关系(3D-QSAR)研究报告Suresh Thareja* （作者姓名）School of Pharmaceutical Sciences, Guru Ghasidas Central University, Bilaspur, Chhattisgarh 495 009, India医药科学院，古鲁加思达斯中央大学，比拉斯普尔市，恰蒂斯加尔邦495009，印度CONTENTS 目录1. Introduction简介28832. Historical Aspect of Published 2D-QSAR Studies 已发布的二维定量构效关系（2D-QSAR）的历史概况28843. Current Aspect of 3D-QSAR Studies 三维定量构效关系研究的目前情况28854. 3D-QSAR Methodology Employed for Steroidal 5α-Reductase Inhibitors 甾体5α-还原酶抑制剂的三位定量构效关系的研究方法论2885 4.1. Selection of Data Sets and Inhibitory Activities 数据集和抑制活性数据精选2885 4.2. Selection of Training and Test Sets 实验和练习册精选2885 4.3. Molecular Modeling and Alignment 分子建模和校正2886 4.4. 3D-QSAR Models 三维定量构效关系模型28864.5. Statistical Analyses 统计学分析28865. Results and Discussion of 3D-QSAR Studies on Steroidal 5α-Reductase Inhibitors 甾体5α-还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究的结论和研讨2886 5.1. Finasteride Analogues (4-Azasteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II 非那雄胺类似物（4-氮杂类甾醇）作为甾体5α-还原酶-II的抑制剂2886 5.2. Epristeride Analogues (3-Carboxysteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II依立雄胺类似物（3-羧基甾体化合物）作为甾体5α-还原酶-II的抑制剂28885.3. Pregnane Derivatives As Inhibitors of Human Steroidal 5α-Reductase-II孕烷衍生物作为人类的甾体5α-还原酶-II的抑制剂28885.4. 6-Azasteroids As Dual Inhibitors of Both Isoforms of Steroidal 5α-Reductase 6-氮杂类甾醇作为甾体5α-还原酶-II的两个亚型的双重抑制剂28886. Conclusions结论2890 Author Information 作者信息2892 Corresponding Author 联系人2892 Notes 注解2892 Biography 档案2892 Acknowledgments 特别感谢2892 References 参考文献28921. INTRODUCTION 简介良性前列腺增生（BPH）是由于其机制增生和前列腺的腺体元素造成的非癌前列腺增长。

其结果是近端尿道梗阻，从而导致了尿流紊乱①。

这是由雄激素双氢睾酮（DHT）的增强水平导致的，这种激素在前列腺生长中起到了重要作用。

甾体5α-还原酶(EC 1.3.99.5)是一种细胞核核膜结合酶，它能在NADPH的辅助下将内源性睾酮（T）转化为双氢睾酮。

②DHT在这些组织中刺激细胞增长，因此造成了中老年人体中的前列腺迅速肥大。

我们针对使用5α-还原酶抑制从T到DHT的转换过程所提出的化学机理，涉及到了酶和NADPH之间的二元复合物的形成。

紧接着的是以T为基层的三元复合物的形成。

③甾体5α-还原酶在提升DHT含量的许多情境和恶疾中都扮演着重要角色，包括前列腺增生症，前列腺癌，多毛症，痤疮和男性秃顶。

④甾体5α-还原酶有两种亚型，也就是I型和II型，存在于人类和老鼠的互补DNA（c-DNA）文库中。

⑤⑥I型普遍存在于毛囊以及皮肤的皮下腺体中，而II型普遍存在于前列腺、生殖器皮肤、精囊、附睾中。

⑦⑧最近，在全基因组基因表达图谱分析的进展下，第三种5α-还原酶（III型）在激素非依赖型前列腺癌细胞中被发现了。

⑨⑩甾体5α-还原酶的同功酶在氨基酸的组成和分子量方面与众不同。

⑪被选出来的甾体5α-还原酶-I抑制剂可以在前列腺内没有睾酮代谢显著影响的情况下治疗暗疮。

⑫⑬甾体5α-还原酶-II抑制剂通过阻碍酶来抑制DHT的浓度，由此缩小前列腺体积并最终缓解DHT造成的静态机械系梗阻（图1）。

⑭⑮甾体5α-还原酶的亚型的晶体结构必须是新型、有效、有选择性和特异性的合理设计。

在纯化过程中，纯粹的分离酶由于其自然状态下的不稳定性是不可能的。

因此，对于5α-还原酶的甾体异构体晶体结构数据的估计仍不可得。

⑯⑰ 有关甾体5α-还原酶的亚型唯一可得的资料是它们来自c-DNA 的初级序列估计。

⑱在缺失晶体结构及结合位点信息的情况下，用常规方法进行新型抑制剂的设计是不可能的。

因此，抑制剂被通过改进天然底物的方法来设计，包括用一个甾体环中的C原子替代杂原子，如N原子，从而构造化合物。

⑲另外，5α-还原酶的3D 模型也可以用已有的氨基酸序列进行逆推建模。

⑳图1.甾体5α-还原酶抑制剂作用良性前列腺增生（BPH）的机制。

一些甾体和非甾体类化合物已经在过去的二十年中被研究了，但是甾体衍生物更引人注目，因为它们有很高的活性并且甾体的核的一点点变化可能引起生物活性的显著变化。

(21)(22)甾体5α-还原酶抑制剂在市场上已经可以获得。

非那雄胺(1)，一种4-氮杂类甾醇(2),是临床上第一种被使用的5α-还原酶抑制剂，被Merck 和Co用于前列腺肥大的治疗。

(23)(24)由于酶催化稳定复合物的形成，这种抑制剂针对5α-还原酶-I的能力强于5α-还原酶-II十倍。

度他雄胺是另外一种与异形甾体联系紧密的物质，它在2002年被美国的FDA提出用于BPH症状的治疗，对I和II都有效。

(25)(26)依立雄胺(SK&F 105657) (3)，一种有趣的3-羧基甾体化合物(4)，已经进入BPH治疗的临床试验。

(27)这是一种有效的5α-还原酶-II抑制剂，但是对5α-还原酶-II却没什么作用。

它对于睾酮和NADPH都没有表现出抑制能力。

(28)因为X射线探测人体甾体5α-还原酶亚型不可行，人们对于在的基础上根据现有抑制剂的结合特性基于配体的药物设计方法设计新型抑制剂有着极大的兴趣。

(29)(30)基于配体的药物设计方法利用活性配体相似的事实它更倾向于制造比传统配体更加具有活性的配体。

(31)基于配体的方法都考虑了二维和三维化学，空间位阻，静电，和相互作用点(例：药效团点)来进行相似评估。

(32)配体相似性法(2D或3D)只需要一个有活性的的分子，它可能来自于文学，专利，或内部实验数据。

这样的话，活动可能只需要一个不是很精确的高通量分析就可以决定。

(33) 定量构效关系分析(QSAR)是基于配体用计算机进行研究而进行一系列分子的生物活性和理化性质的方法之一。

(34)QSAR 的只要目标是建立最好的药物模型以克服试验误差带来的困难。

QSAR也用于降低用于推理药品构造所带来的时间的消耗，因此能提高药品分子的生物活性。

QSAR为制造化合物的结构变化提供了指引，因此可以在减少副作用的情况下得到效用更好的药物。

(35)我们研究小组已经用自建分子场以基于3D-QSAR研究药品的结构框架，从而设计出新的、可选的甾体5α-还原酶抑制剂以用于BPH的治疗和其他相关疾病。

(20),(36)-(41)考虑到从初步设计研究中得到的结果，我们在实验室中建立并整理了一个新型化合物库。

设计的化合物的抑制活性与我们建立的3D-QSAR所预测的一致。

(42)在这些结果的基础上，一个还可以的3D-QSAR关于不同种类的5α-还原酶抑制剂的研究获得了良好的成效。

另外，我们研究的结果能被新型设计和化合物库作为甾体5α-还原酶所接受。

2. HISTORICAL ASPECT OF PUBLISHED 2D-QSAR STUDIES已发布的二维定量构效关系（2D-QSAR）的历史概况2D-QSAR技术是非常有趣的，因为他能减少对3D构造的需求，假设结合物的构造，和排列分子。

在已有的文献库中，收录了非常多有关甾体5α还原酶抑制剂的2D-QSAR 研究报告。

他们的研究结果都描述的非常详尽，而且他们在QSAR描述的基础上提出了有力先进甾体5α还原酶抑制剂的结构构架。

(43)并且，Hutter 和Hartmann宣布他们有关人体甾体5α还原酶抑制剂的QSAR研究还包括了甾体和非甾体化合物。

(44)有关甾体5α还原酶抑制剂的QSAR研究结论揭示了不同的理化参数造成的不同影响，主要是对摩尔折射度、总偶极矩、氢键供体做出了积极的贡献。

同时对巴拉班指数，对数，和最低未占据分子轨道(LUMO)起到了消极作用。

(40)于是3D-QSAR模型的建立就成为了必要的，最重要的部分就是分子识别和目标结合。

(45)3. CURRENT ASPECT OF 3D-QSAR STUDIES三维定量构效关系研究的目前情况三维定量构效关系(3D-QSAR)技术是最合理的基于合理配体的药物设计计算方式。

对药物化学家来说，针对于根据分子描述符分析分子分析分子有多重可行的3D-QSAR算法。

(46)-(50)一个经验证的3D-QSAR 模型不仅能在更好的理解任何一类分子的构效关系方面起到作用，还能给研究者提供更进一步的分子水平的清晰的洞察力。

(51)-(53)比较分子力场分析法(CoMFA)已经是一种新的基于配体设计药物的立体信息化学规范的工具。

(48)自组织分子场分析(SOMFA)也是一种新型的基于场的合理药物设计工具，由Robinson 和他的同事所开发。

(54) SOMFA 和CoMFA的相似性让正在发展的3D-QSAR模型成为一种更有吸引力的技术。

(55)-(57)SOMFA是围绕一套配为体的分子的内部属性(静电和空间位势)取例，并通过将场与相应的有共同靶受体的配位体相关联的实验活动。