蒽环类抗肿瘤作用机制: 1，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸 碱基对间，嵌入作用使碱基对之间的 距离由原来的0.34nm增至0.68nm， 因而引起DNA的裂解，干扰转录过 程，阻止mRNA合成； 另外还能抑制DNA聚合酶及拓扑异 构酶Ⅱ活性，干扰DNA合成。 A：正常DNA B：蒽环类药物插入DNA使碱基对之间距离增加
传统蒽环类药物心脏毒性分类
急 性
蒽环类的药 物心脏毒性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭 发生在化疗的1年内 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰 发生在化疗后数年 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心
慢 性 迟发性
律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.
1971
Lauterbur提出了 MRI的概念
1973 1974 1989 1994 1999
Cotswolds会议.修改了Ann Arbor分期；CT引入疗效评价；提出CRu Townsend和Nutt发明了PET-CT IWG标准.首次提出了NHL疗效评价标准 International Harmonization Program(IHP). 修订了IWG评价标准
蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑
制呼吸链，造成心脏损伤； 心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱；
心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源。
心脏毒性反应的分型
可逆性与否
Ⅰ型
Ⅱ型
不可逆 剂量依赖性心肌细 胞损伤
药物中断后可逆 缺乏剂量依赖关系 和超微结构异常
过氧化氢酶，不能分解过氧化氢
心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应
蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤 治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。
脱发
心脏毒性
药物外渗
蒽环类药物 不良反应
骨髓抑制
膀胱局部反应
中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2
传统蒽环类药物，5-FU 不可逆
Curigliano G,et al.Ann Oncol, 2012, 23 Suppl 7: vii155-66. Suter Tm,et al..Eur Heart J, 2013, 34(15): 1102-1111
曲妥珠单抗、贝伐单抗 可逆
D Cardinale ,et al. Circulation. 2015;131:1981–1988
甲磺酸伊马 慢性粒细胞 慢性粒细胞 TKI时代， 如高血压、
1946
1948
1960
1975
1997.11
发现氮芥对 白血病和霍奇金病有效
费城染色体的发现 开启分子靶向治疗之门
Rituximab 成为FDA获准 治疗肿瘤的 第一个单克隆抗体
淋巴瘤诊断发展历史剪影
霍奇金描述了7例血液系统恶性肿瘤
1832 1865
蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤 的基石类药物！
• 急性髓细胞白血病 • 急性淋巴细胞白血病
• • • • • • •
霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 ……
蒽环类化疗药物的研发史
1995年 脂质体阿霉素 1990年 伊达比星 1979年 吡柔比星 1975年 表柔比星 1975年 阿柔比星 PEGylated Liposomal
FEC-T
TCH
DD ACT AC-TH
2010s
FE/AC-TH
疗效
安全性
生活质
量
BC化疗药物史
氮芥
1940s
CMF
1970s
蒽环类
1980s
蒽环类+紫杉类 化疗+靶向 分类治疗
1990s
10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < .00003
CMF 31.3%
2000s
2011
2001 2007 2008
WHO分类，首个世界范围内的针对血液系统恶性肿瘤的病理分类
Lugano分期. 更新了分期及疗效评价的标准
2008版WHO分类，对一些亚型定义了新的病理诊断标准，同时包括了一些新的病 理类型 2016版WHO分类，更新了诊断的分类及分类标准 淋巴瘤免疫治疗评价标准(LyRIC). 更新了Lugano分期中淋巴瘤疗效评价标准.
蒽环类药物其他药理作用
2.与细胞膜结合
该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。
3. 脂质过氧化作用产生氧自由基
细胞色素P-450还原酶（cytochrome P-450 reductase）催化蒽环类药 代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断 裂。 富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离 子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏
蒽环类药物
柔红霉素 （DNR）
阿霉素 （ADM） 表阿霉素 （EPI） 吡喃阿霉素 （THP） 阿克拉霉素 （ACM） 去甲氧柔红霉素 （IDA）
推荐最大心脏累积剂量
550mg/m2; 550mg/m2; 放疗或合并用药<350-400mg/m2; 900mg～1000mg/m2; 用过ADM，<800mg/m2; 950mg/m2; 2000mg/m2; 用过ADM，<800mg/m2; 290mg/m2;
紫杉类 25.9%
年
12.8 年 年 0 5 10 0 5
0
0 5 10 10
Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.
脂质体阿霉素 适应症
4
2
1999年增加卵巢癌适应症
3
2000年乳腺癌适应症在欧 洲被批准
2007年增加多发性骨髓瘤适 应症
NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症
淋巴瘤
DLBCL MF/SS HL
多发性骨髓瘤 卵巢癌
多发性骨髓瘤
子宫内膜癌
子宫内膜癌
乳腺癌 软组织肉瘤 ……
Doxorubicin
Idarubicin Pirarubicin Epirubicin Aclarubicin
缩写：PLD
缩写：IDA 缩写：THP 缩写：EPI 缩63年 柔红霉素
Doxorubicin
Daunorubicin
缩写：ADM
缩写：DNR
蒽环类药物作用机制
50
10年获益4.2% (SE 1.0) Lorank 2p <0.00001
40
对照组 36.4%
10年获益5.1% (SE 1.6) Lorank 2p < .00001
蒽环类 31.0%
死亡率% + SE
30
20.5
20 17.8 10
CMF 32.2%
19.9
蒽环类 27.0%
16.5
15.3
消化道反应
传统蒽环类药物疗效肯定，但心脏毒性严重
蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素 心脏毒性呈进行性加重，且不可逆，目前尚无有效救治手段 初期可能无明显症状，但通常在治疗结束5～10年后表现
急性淋巴细胞白血病患者使用传统蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）
图1：心肌纤维化，坏死
图2：心肌细胞空泡化
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年修订稿）
蒽环类药物心脏毒性机理
铁介导的活性氧簇 (ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；
蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心 肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤
蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留；
三阴性乳腺癌：化疗作为主要治疗手段。
ER阳性乳腺癌:内分泌耐药后
EBC化疗方案演变
A-C E-CMF FE(A)C/ CE(A)F TAC FAC-T AT TC
1970s CMF
蒽环
1980s
EC/AC
1990s
E/A-T-C
E/A-TCMF
E/ATCMF
T-EC EC-T
AC-T
2000s
心脏毒性并非蒽环类药物专利
药物种类 蒽环类药物 抗微管药物 单克隆抗体 具体药物 多柔比星 表柔比星 伊达比星 紫杉/多西紫杉 贝伐单抗 心脏毒性发生概率 3%～26% 7%～27% 5%～18% 2.8%～8% 1.7%～3%
曲妥珠单抗
拉帕替尼 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
2%～28%
1.5%～2.2% 0.5%～1.7% 2%～4% 2.7%～11%
小分子激酶抑制剂
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
如何预防蒽环类药物心脏毒性
预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括： 限制累积剂量
改变用药方式及时间
使用药物预防
使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体
2013年蒽环心脏毒性防治指南
伊丽莎白·泰勒
皮肤癌，心衰，79岁
1
1995年FDA批准上市，适应症 为卡波氏肉瘤
Wilks首次命名了“霍奇金病” Trousseau首次提出了临床分类