临床试验分期I期：新药人体研究初始期（人体安全性评价试验）人体对药物的耐受程度：安全性，不是有效性!人体药代动力学：吸收、分布、消除规律，为制定II期给药方案提供依据II期：治疗作用初步评价阶段（随机盲法对照临床试验）药物对目标适应症患者的安全性、有效性III期：治疗作用确证阶段（扩大的II期临床试验）进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用、安全性多中心临床试验：>3个单位，每个单位>20例IV期：新药上市后监察广泛条件下考察新药的疗效、适应症、ADR等第二章临床药动学概念：应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。
（一）吸收原型药物进入全身循环（体循环）：吸收指药物由给药部位未经化学变化而进入体循环的过程。
吸收速率受诸多因素影响：包括药物转运的类型、药物的理化性质(如脂溶性、解离度、溶解度)、给药途径、药物剂型、吸收部位的血流状况及药物浓度等。
气雾吸入＞腹腔注射＞吸入给药＞舌下给药＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞直肠给药＞皮肤给药1.消化道内吸收（1）口服给药：舌下给药咀嚼片避免受胃肠道酶、pH和首关效应的影响（2）从胃吸收药物的pka、脂溶性（3）从小肠吸收原理与食物吸收相似（4）从直肠吸收栓剂降低首关效应影响消化道吸收的主要因素：溶解度、脂溶性、解离度药物剂型(药物颗粒、晶型，赋形剂) 药物吸收相互作用(复合物、离子对、螯合物) 胃肠内pH、食物胃肠道的功能状态：胃排空肠蠕动首关效应(首过消除)2.消化道外吸收从肌肉、皮下或腹腔注射部位吸收从皮肤吸收透皮制剂、局部给药从鼻粘膜、支气管、肺泡吸收（二）分布是指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。
药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间、副作用、毒性、组织蓄积都有密切关系。
灌注速率：组织血流灌注速度是药物分布的限速因素。
膜扩散速率：某些大分子、水溶性、解离型药物难于进入1)血脑屏障2) 胎盘屏障影响药物分布因素有血浆蛋白结合率和细胞膜屏障1. 药物与血浆蛋白：♦酸性药物通常与白蛋白结合♦碱性药物与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合♦许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合♦可逆现象，结合与解离处于动态平衡(储存库)♦游离药物浓度与疗效、代谢及毒副作用♦蛋白结合率高低(90%、20%）♦药物相互竞争(合并用药改变高结合率游离浓度)♦低蛋白血症药物向组织分布及蓄积：某些药物与分布组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。
血脑屏障急性高血压、静脉注射高渗溶液可降低血脑屏障的功能，炎症也可改变其通透性，SD治疗化脓性脑膜炎胎盘屏障、血眼屏障、血-关节囊液屏障器官血流量与膜的通透性体液的pH和药物的解离度（三）生物转化I相反应：氧化、还原、水解主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450，CYP450)，非微粒体酶：细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛II相反应：结合反应许多经过氧化反应的药物可在相应酶的催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降、极性增加并易于排泄部位：微粒体混合功能氧化酶系统，非微粒体酶系，肠道壁、肠道菌丛影响因素：♦遗传因素遗传药理学、种族与个体差异基因型分析，基因多态性，药物基因组学♦年龄胎儿、新生儿，老年♦病理状态慢性肝病♦药物代谢的诱导与抑制诱导：苯巴比妥类、利福平、苯妥英钠、联苯双酯、卡马西平等。
降低浓度和疗效抑制：异烟肼、保泰松、氯霉素、对氨基水杨酸、西米替丁等。
增加浓度、毒副反应发生率（四）排泄药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。
药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄主要从肾排泄的药物与肾功能相关主要从肝脏代谢的药物与肝功能相关肾小管的重吸收：♦肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。
♦脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢，如硫喷妥钠经肾小球滤过后几乎全部重吸收;♦相反一些极性大的药物如甘露醇及六烃季铵易于排泄;♦药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄♦尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。
♦碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。
胆汁排泄：♦肝脏主动转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等)、阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等)和中性化合物如强心苷等。
♦肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制与肾小管排泌这些物质的机制相似，也存在同类药物相互竞争的现象，如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄。
♦有些药物如苯巴比妥、卡马西平、吲哚美辛、洋地黄毒苷在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。
♦胆道引流的患者氯霉素、洋地黄的血浆半衰期将显著缩短;肝损伤时减少胆汁分泌，同时降低药物代谢速率，可能导致丙磺舒、地高辛、毒毛花苷、己烯雌酚出现毒性反应。
一级动力学是指药物在某房室或某部位的转运速率（dC/dt）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。
一级动力学特点：1. 药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。
2. 半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。
3. 血药浓度对时间曲线下的面积与所给予的单一剂量成正比。
4. 按相同剂量相同间隔时间给药，约5个半衰期药物在体内消除完，达到稳态浓度。
半衰期：通常是指血浆消除半衰期，它的概念是血浆药物浓度降低一半所需的时间。
表观分布容积：Vd=D/C体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间。
直观表示药物与组织成分的结合程度，反应药物分布的广泛程度。
药-时曲线下面积（AUC）：AUC是指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积。
生物利用度（F）：是指药物吸收进入血液循环的程度和速度。
分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把血管外途径给药（ev）时的AUC值与静脉注射（iv）时的AUC值进行比较，计算前者的生物利用度，即为绝对生物利用度。
生物利用度也可在同一给药途径下对不同制剂进行比较，即为相对生物利用度。
稳态血药浓度按固定间隔时间给予固定药物剂量，在每次给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成多次蓄积。
随着给药次数增加，在总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在剂量间隔内消除的药量等于给药量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，又称坪值。
治疗药物临测（TDM）：是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。
临床常需进行TDM的药物第四章临床药效学（一）量效关系和量效曲线多数药物(作用于受体及相似配体)在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。
药物效应的强弱与其剂量或浓度呈一定关系，即量效关系。
以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。
量反应的量效曲线提供的药效学参数：1.最小有效量：或称为阈剂量，指药物剂量逐增到刚能产生效应时的剂量。
2.最大效应：或称效能，指药物效应达到最大，继续增大剂量但效应不再增大时的纵坐标数值。
3.效价强度：指药物产生一定效应时所需要的剂量。
质反应的量效曲线提供的药效学参数：1.半数有效量（ED50）：能使群体中有半数个体出现某一效应的剂量。
半数中毒量（TD50）半数致死量（LD50）。
2.治疗指数（TI）：即LD50/ED50之比值，用以衡量药物的安全性。
TI越大，药物越安全。
（二）受体学说受体是一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内的功能蛋白质，具有识别和结合特异性细胞外化学物质（配体）、介导细胞信号转导并产生生物学效应的特性。
受体拮抗药：可根据拮抗药与受体结合是否可逆分为两类。
♦竞争性拮抗药：与受体有亲和力并与受体相结合，但其内在活性为0，不产生生理效应，却能妨碍受体激动药的作用。
由于它和受体的结合是可逆的，只要增加激动药的剂量，就能与拮抗药竞争结合部位。
♦非竞争性拮抗药：这种拮抗药与受体的结合是不可逆的，或者能引起受体的构型改变，从而干扰激动药与受体正常结合，而且激动药不能竞争性地克服此种干扰。
受体部分激动药：药物（P）与受体结合的方式和亲和力与受体激动药相似，但其内在活性很小，在与受体结合后只产生较弱的生理效应，但它同时却能妨碍其他激动药与此受体结合和产生效应。
（三）合理用药的原则1. 明确诊断，确定用药目的；2. 制订详细的用药方案；3. 及时完善用药方案；4. 少而精和个体化。
第五章药物的临床研究伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
Ⅰ期临床试验内容为药物耐受性试验与药物动力学研究。
（一）耐受性试验1. 受试者选择：试验前应详细询问既往病史，作全面的体检、实验室检查（血、尿常规，血液生化与肝肾功能，血糖，心电图等），表明无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病史，无药物过敏史。
女性妊娠试验为阴性。
年龄：18～50岁性别：男女各半（男科和妇科用药除外）体重：标准体重±10%，或体重指数为19~24 同一批试验受试者体重应相近（年龄相差不大于10岁）标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 )体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)22. 单次给药：例数：20~30人不等。
每人只用1个剂量事先估算最小初试剂量、最大试验剂量在最小初试剂量~ 最大试验剂量范围内，预设3~7个剂量组每个剂量组人数：低剂量：2~4人/组；较大剂量：6~8人/组给药途径：拟用于临床的给药途径最小初试剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量，“爬坡试验”)，以找出最大耐受量第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验（二）药代动力学试验阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢与排泄的动态变化规律，为临床制定合理的用药方案提供依据。
按临床给药途径，选择合适的剂量，测定用药后12~72小时内（视具体药物而定）的血（尿）药浓度，并计算药物动力学参数。
Ⅱ期临床试验试验目的：药物对目标适应症患者的安全性、有效性研究设计：随机盲法对照临床试验设计原则：代表性、重复性、随机性和合理性。
Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段（扩大的Ⅱ期临床试验）进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用、安全性多中心临床试验：>3个单位，每个单位>20例Ⅳ期临床试验新药上市后监察目的：考察在广泛使用条件下药物的疗效、适应症、ADR等；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。