组 丝 谷 络 络 精
苯丙 络 精
络 Hbond
DPP-4的活性位点：组氨酸740、酪氨酸 662、谷氨酸205、谷氨酸206、精氨酸 125、酪氨酸631、丝氨酸630、酪氨酸 666、苯丙氨酸357、酪氨酸547 DPP-4的活性表面：Arg精氨酸125、S1口 袋、Tyr酪氨酸547
利格列汀的药理学特征
王育琴 首都医科大学宣武医院 yuqwang@
今日主题
•药效动力学特点
（Pharmacodynamics PD）
•药代动力学特点
（pharmacokinetics，PK）
药效动力学特点
（Pharmacodynamics PD）
“云计算”时代
“云”是对网络、互联网的一种比喻说法。 云计算是一个产生于IT领域的概念，是指 IT基础设施的交付和使用模式，指通过网 络以按需、易扩展的方式获得所需要的资源 和服务。这种服务可以是和IT软件、互联 网相关，也可以是其他服务。
14
欧唐宁®在同类药物中对DPP-4抑制作用最强
DPP-4 活性 [%与对照相比的活性百分比]
欧唐宁®具有最小剂量浓度 达到同等的半数抑制率
120 100 80 60 40 20 0
IC50 [nM] mean 欧唐宁® 1
西格列汀
阿格列汀
- 12
- 10 -8
19
24 50 62
-6
沙格列汀 维格列汀
Feng J,et al.J Med Chem. 2007;50(10):2297-300.
H-bond
尿嘧啶环与络氨酸yr547 环发生π-叠加作用
欧唐宁®是一种新型DPP-4抑制剂
模拟DPP-4底物二肽结构竞争性抑制DPP-4
F F
非拟肽类DPP-4 抑制剂直接与DPP-4的活 性位点结合，精准发挥抑制作用
糖尿病治疗进入“云计算”时代
借“云计算”的概念将当今糖尿病治疗药物 的关系称为药物间的 “云关系”。 药物间“云关系”是指药物之间因其化学结 构、效能关系、作用机制等因素，形成多重 复杂关系体系。 它的突出特点是说明药物间彼此不是孤立存 在的，而是网络化地相互联系的，只是联系 的程度、方式各异。
欧唐宁®提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用
2型糖尿病
第1 天 第12天
• 欧唐宁®被快速吸收并在 3小时内达到最大的DPP4 抑制作用
• 单剂量的欧唐宁®已经能 提供24小时>80% 的DPP4 抑制作用
抑 制 率
DPP4
• 在给药后2~5天即可提供 >95%的DPP-4抑制作用
给药后的时间(小时)
0.35
~10.1
欧唐宁®
沙格列汀*
西格列汀
维格列汀
较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于 避免“靶外”效应的产生。
*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7 倍。
Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470－478
2
缓慢降解 较长的终末半衰期
快速消除 较短的蓄积半衰期
如果血浆蛋白饱和已经饱和， 剩余的游离格列汀通过胆 汁和肠道迅速排泄
“利格列汀血浆浓度至少以双相的形式降低，伴有较长的终末半衰期（> 100 小时 ），这与利格列汀与DPP-4的饱和性结合有关。该药 长终末半衰期不 会 导致药物的蓄积。利格列汀药物蓄积半衰期通过利格列汀5mg多次口服给药 测得，约为12小时。”
Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.
欧唐宁®对DPP-4的选择性高
相较于DPP-2,8,9
1
QPP/DPP-2 欧唐宁®
西格列汀
DPP-8 40,000
> 2,660
DPP-9 > 10,000
DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发 、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等
• 在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)中 选择性抑制剂的毒性反应的研究 DPP-8/9选择性 物种 毒性反应 (mg/kg) 脱发
血小板减少 贫血 网织红细胞减少 脾大
淋巴细胞
血液中
细胞表面II型糖蛋白：为一次跨膜蛋白，用其C-末端结构域瞄准内质网腔 Eur. J. Biochem. 214, 829-835 (1993)
DPP-4抑制剂的作用机理
DPP-4水解GLP-1
DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是 氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被 DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为无活性的代谢产 物，如GLP-1等。
1. US prescribing inforБайду номын сангаасation.
半衰期计算
n ( t1/2 ) 体内剩余量 1 50 % 2 25 % 3 12.5 % 4 5 6 7 6.25 % 3.125 % 1.56 % 0.78 %
欧唐宁®具有良好的组织分布，主要与蛋白质相 结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积
欧唐宁® 分布容积，l 蛋白结合率，% 终末半衰期，小时 蓄积半衰期，小时 11101 70-802 > 100 ~12 hours3 沙格列汀 151 极低 2.5 （母药） 3.1 （活性代谢产物） n/a 西格列汀 198 38 12.4 n/a 维格列汀 71 9.3 2– 3 n/a
2型糖尿病治疗需要创新机制药物
胰岛素 胃肠道吸收 葡萄糖 胰岛素抵抗 分泌不足 β细胞 功能异常 细胞 功能失调 慢性β细胞 功能衰竭
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍 格列酮类
磺脲类 格列奈类 胰岛素
待解决
待解决
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40.
100 (5/10)
30 (3/10) 无 30 (2/10) 10 (4/10)
大鼠
死亡率
狗
Diabetes,2005;54:2988-2994.
100 (2/10)
10 (3/3)
腹泻
欧唐宁®在同类药物中游离药物浓度最低
血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）
> 267 219
DPP4广泛分布于人体各组织器官
DPP4是一个多功能的细胞表面 II型糖蛋白 在人类中，DPP4广泛存在于多 种细胞和组织中，如：
• • •
• •
肝脏 肾脏
以可溶形式存在 肾脏刷状缘细胞膜 肝细胞表面(被称为GPIIO或OX61抗原) T淋巴细胞和胸腺细胞表面(被称为 CD26，或胸腺细胞活化分子) 其他位点
表观分布容积（Vd）
指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称 为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 Vd≈5L 表示药物大部分分布于血浆（4%） Vd≈10~20L 表示药物分布于全身体液（60%，细胞内 40%，外液20%——组织间16%，血浆4%） Vd>40L 表示药物分布于组织器官 Vd >100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内
Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94
药代动力学特点
（pharmacokinetics，PK）
欧唐宁®吸收不受进食影响
10
9
欧唐宁®血浆浓度 [nmol/L] 8 7 6 5 4 3 2 1
欧唐宁®在受试者进食后和空腹状态下显 示了相似的药代动力学结果
现有口服降糖药主要作用靶点
胰腺β细胞
胰岛素分泌受损
磺脲类 格列奈类 增加胰岛素分泌
肝脏 肝糖输出过量
肌肉和脂肪组 织
↑血糖水平
胰岛素抵抗
双胍类 TZDs
减少肝糖生成 葡萄糖吸收 α-糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物吸收 肠
TZDs 双胍类 增加葡萄糖摄取， 增加胰岛素敏感性
TZD： 噻唑烷二酮 Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2008:1329 –1389. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.
NH2
F
O N N N N F N N N O O N N N NH2
西格列汀
N O HO NH2 N OH
F F
尿嘧啶类
N
欧唐宁®
N H N O N
沙格列汀
2011年５月美国获批 2011年８月欧洲获批 2013年3月中国获批
维格列汀
拟肽类1 DPP-4抑制剂
非拟肽类1 DPP-4抑制剂
代表肽样结构
1. 模拟DPP-4酶二肽侧链结构 Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18.
欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高
欧唐宁®属于小分子化合物（分子量：473 Da）， 相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多 基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁®可与 酶活性中心完美契合
Log dose [M]
欧唐宁® 西格列汀 阿格列汀 维格列汀 沙格列汀