利格列汀药学特点
TRA-15-13
利格列汀分子筛选和加工过程
500,000个候选分子筛选出
分子
2 5a 5b 5c 6 6ac 6bc 6ad 6ae 6af (R)-6af (S)-6af (R)-6ag (S)-6ag (R)-6bf (S)-6af (R)-6bh (R)-6bi (R)-6bj 1
DPP-4 IC50 (nM) 3900 2800 580 200 82 35 88 284 56 5 6 3 4 2 4 9 8 1 3 1
减少肝糖释放改善整体血糖控制
活性 GLP-1 (7-36)
DPP-4
非活性 GLP-1 (9-36)
肠道
DPP-4抑制剂
从氨基端 切除2个氨基酸
Biochem Pharmacol. 2012 Apr 1;83(7):823-32
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DPP-4抑制剂的作用机理
DPP-4水解GLP-1
DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端 第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并 在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。
Source: US prescribing information
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利格列汀是一种新型DPP-4抑制剂
F
F
NH2 O
N F
西格列汀
N
N N
N
FF F
O
HO
N
NH2
沙格列汀
OH
N N
HO
维格列汀
N
非拟肽类DPP-4 抑黄嘌制呤剂骨直架 接与DPP-4的活
性位点结合，精准发O挥抑制作用
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利格列汀对DPP-4的选择性高
相较于DPP-2,8,9
1
利格列汀® 西格列汀 维格列汀 沙格列汀
QPP/DPP-2 > 100,000
> 5,550 > 100,000 > 50,000
DPP-8 40,000 > 2,660
270 390
DPP-9 > 10,000 > 5,550
利格列汀药学特点
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糖尿病治疗药物发展史
10
DPP-4抑制剂
SGLT2抑制剂
9
GLP-1受体激动剂
8
7
人胰岛素类似物
6
α-糖苷酶抑制剂
5
4
噻唑烷二酮类
人胰岛素
3
磺脲类
2
双胍类
1
动物胰岛素
0 1920
1950 1960
1970
1980 1990 2000
2010
TRA-15-13 /research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html
目前已在中国上市的DPP-4抑制剂
西格列汀 （捷诺维®）
维格列汀 （佳维乐®）
沙格列汀 （安立泽®）
利格利汀 （欧唐宁®）
阿格列汀 （尼欣那®）
TRA-15-•13 基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识
每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点
DPP-4i 如何满 足这些要求？
高选择性 高亲和力 牢固的结合力 强效 作用持久
N N
N
N
N
O
N
N
NH2
利格列汀
2011年5月美国获批
2011年8月欧洲获批
2013年3月中国获批
O N
NN
O
N
N
阿格列汀
氨基哌啶
拟肽类1 DPP-4抑制剂
非拟肽类1 DPP-4抑制剂
代表肽样结构 1. 模拟DPP-4酶二肽侧链结构 Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18.
DPP-4抑制剂
葡萄糖生成增加 噻唑烷二酮类、双胍类
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795
胰岛素分泌减少
神经递质功能障碍 溴隐亭
TRA-15-13
胰岛素及其类似物 磺脲类和格列奈类
DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用
食物摄取
胰腺
增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用
时间 (min)
TRA-15-13 Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52.
基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足
2型糖尿病的发病机制：
尚无上市药物
胰高糖素分泌增加
DPP-4抑制剂
噻唑烷二酮类 双胍类
脂解作用加强
高血糖
葡萄糖摄取减少
肠促胰素效应减弱
葡萄糖重吸收增加 SGLT2抑制剂
32 77
▪ 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不 明朗
▪ 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9 的抑制作用）导致严重毒性2
1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335–1343.
2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:33–44.
DPP-4
GLP-1 血浆半衰期 (t½) = 1.5–2 min
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala
TRA-15-13
TRA-15-13 Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18.
抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关
• DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、 贫血、脾大和多器官病理改变等
2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱
胰岛素 (mU/L) 胰岛素 (mU/L)
正常人
80
N=8
静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖
60
40
20 * * * * * * *
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
2型糖尿病患者
80
N=14
60
40
* ** 20
0 0 30 60 90 120 150 180
Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18
TRA-15-13
利格列汀与DPP-4精准结合，选择性高
钥 匙
锁
▪ 基于利格列汀和DPP-4酶的分子结构，利格列汀可 与酶活性中心完美契合
“锁匙”原理支持与 DPP-4酶的高亲和力
Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.
