CD8+T 细胞间接激活机制（2）
IL-2
* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达 共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起 增殖、分化。
三、效应性T细胞的作用
（一）效应T细胞的特征
1、生物学特征：效应细胞遭遇抗原引发免疫攻击无 需共刺激分子参与。
CTL
与 靶 细 胞 的 结 合
2、CTL的极化 CTL的TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHCⅠ
类分子复合物后，TCR及共受体向效-靶细胞接 触部位聚集，导致CTL的极化，即细胞骨架系 统(如肌动蛋白、微管)、高尔基复合体及胞浆 颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布， 从而保证CTL分泌的非特异性效应分子作用于 所攻击的靶细胞。
2、T细胞活化的第二信号 * CD28/B7 * 主要作用：介导IL-2和高亲和力IL-2R的表达。 IL-2基因转录可增加3倍； 稳定IL-2mRNA，使IL-2产生增加20-30倍； *无IL-2时，T细胞不能增殖。
T细胞活化的调控： ①活化T细胞表达CD40L，可与APC表面的CD40结 合，活化APC，形成正反馈。 ②活化T细胞表达CTLA-4，其与B7结合的亲和力比 CD28分子高约20倍，从而竞争性地与APC细胞表 达的B7结合，启动抑制性信号，有效限制T细胞的 增殖。 这些分子的存在可精确调节T细胞的适度活化，既 保证免疫应答的有效性，又可防止免疫应答过强所 致的组织损伤。
第11章 免疫应答分子机制
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免疫应答 是指机体受抗原刺激后，体内抗原
特异性淋巴细胞识别抗原，发生活 化、增殖、分化或无能、凋亡，进 而表现出一定生物学效应的全过程。
免疫应答的基本过程
1、感应阶段 APC加工处理提呈抗原；T/B细胞通过TCR或
BCR特异性识别抗原的过程。 2、增殖和分化阶段
CTLA4 inhibits the activation of T cells
3、细胞因子参与T细胞活化 除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于
多种细胞因子的参与。 活化的APC和T细胞可分泌 IL-1 IL-2 IL-6 IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激
活中发挥重要作用。
The T cell-APC Synapse:
活
化
T
细
胞
的
转
4 到
归
5 天
Te
Te
Te
Tm
1、CD4+T细胞的增殖分化
效应T细胞（Th1、Th2等） CD4+T细胞 增殖
记忆T细胞（Tm）
病原体类型、APC种类和细胞因子等均可影响 CD4+T细胞分化的方向。
（1）Th1细胞的分化：活化的CD4+T细胞在IL-12的作用下， 分化为Th1细胞，主要产生IL-2和IFN-γ。
免疫突触的结构： ➢外环：粘附分子形成的黏附环 ➢中心： 信号区：由聚集的TCR-pMHC、共受体、共刺激 分 子组成。 分泌区：T细胞分泌的效应分子和细胞因子在此
免疫突触
免疫突触的生物学意义：
➢保证各种信号的有序转导和相互间协同作用； ➢避免无抗原特异性的效应分子扩散，保证其在
局部以有效浓度选择性作用于特定靶细胞，从 而确保免疫应答和免疫反应的特异性。
CT L的 极 化
CTL细胞
靶细胞
3、致死性攻击
（l）细胞毒素
– 穿孔素：单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的 情况下，聚合成内径为16nm的孔道，使水、钠 迅速进入细胞，导致靶细胞崩解。
– 颗粒酶：属丝氨酸蛋白酶，循穿孔素在靶细胞膜 所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的 酶系统而介导靶细胞凋亡。
T cell
CD28
B7
CD4 or 8
TcR
MHC
CD40L CD40
APC
（二）T细胞增殖和分化 被活化的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂
而大量增殖，并分化为效应细胞，然后离开淋巴器官， 随血液循环到达感染部位发挥效应。
多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最 重要的是IL-2。
T 细 胞 的 增 殖
（2）Th2细胞的分化：活化的CD4+T细胞在IL-4的作用下，分 化为Th2细胞，主要产生IL-4和IL-5等。
（3）Th17细胞的分化：活化的CD4+T细胞在IL-6和TGF-β作 用下，分化为Th17细胞，主要产生IL-17和IL-6。
（4）适应性Treg细胞：活化的CD4+T细胞在大量TGF-β的作用 下，分化为Treg细胞，主要产生IL-10和TGF-β。
• DC摄取抗原后，迁移到次级淋巴组织的T细胞区， 提呈抗原给T细胞。
（一）T细胞与APC间可逆性、非特异性结合 穿越高内皮小静脉而进入淋巴结T细胞区的初
始T细胞，利用细胞表面的黏附分子（IFA-1、 CD2）与APC表面相应配基（ICAM-1、LFA-3） 结合。这种结合是可逆而短暂的，仅是为T细胞 表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会， 未能识别相应特异性抗原肽的T细胞随即与APC 分离。
– 颗粒溶解素：仅表达于人，具有抗菌作用，高浓 度下可诱导靶细胞凋亡。
释放穿孔素
CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞凋亡
（2）细胞因子与膜分子 ①FasL：
效应CTL表达膜FasL
与靶细胞表面的Fas结合
激活靶细胞胞内caspase信号
诱导靶细胞凋亡。
CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡
FasL
CTL连续杀伤靶细胞
CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性
CTL介导的细胞毒效应
• 特异性识别与结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合
• CTL的极化： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞
结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布 • 致死性打击阶段：
-细胞毒素 穿孔素→靶细胞坏死 颗粒酶→靶细胞凋亡 颗粒溶解素→靶细胞凋亡
-细胞因子与膜分子 FasL /Fas途径→靶细胞凋亡 TNF/TNFRI途径→靶细胞凋亡 IFN-γ→提高靶细胞对CTL攻击的敏感性
（三）Th1细胞介导的细胞免疫效应
1、Th1细胞对巨噬细胞的作用
（1）促进巨噬细胞活化：仅仅促进给Th1细胞提呈抗原的巨噬 细胞，这样可使机体的防御机制具有高度特异性和有效性， 同时最大限度减小局部组织损伤。
CTL杀伤靶细胞的机制
TNF和IFNγ
➢ CTL诱导靶细胞凋亡，在清除感染细胞的同时， 可保护正常组织细胞不受伤害。
➢ 靶细胞凋亡过程中激活的内源性核酸酶可降解 病毒DNA，阻止由于细胞死亡释放的病毒再度 感染邻旁正常组织细胞。
➢ 凋亡过程中活化的其他酶可清除非制性
（二）CTL介导的细胞毒效应
CTL可高效、特异性地杀伤靶细胞，而不损害正常组织。 CD8+CTL的细胞毒效应分为以下3个阶段：
1、效-靶细胞结合
– CD8+T细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为效应性CTL， 在趋化性细胞因子作用下离开淋巴组织向感染灶集聚。
– 效应性CTL高表达黏附分子(如LFA-l、CD2等)，可有效结 合低表达相应受体（ICAM、LFA-3等）的靶细胞。若靶 细胞不表达特异性抗原，CTL即脱离该细胞。一旦TCR识 别靶细胞表面pMHCⅠ类分子复合物、TCR的激活信号可 增强效-靶细胞表面黏附分子与其配体的亲和力，并在细胞 接触部位形成紧密、狭小的空间（即免疫突触），使CTL 分泌的非特异性效应分子集中于此，从而选择性杀伤所接 触的靶细胞，但不影响邻近正常细胞。
（5）Tr1/Th3细胞的分化：活化的CD4+T细胞在IL-10的作用 下，分化为Tr1和Th3细胞，主要产生TGF-β。
2、CD8+T细胞的增殖分化 CTL—特异性杀伤靶细胞
CD8+T细胞 Tm—参加再次免疫应答
初始CD8+T细胞的激活比CD4+T细胞需要更 强的共刺激信号，其有两种活化方式：
T/B细胞在第1、第2和第3信号的作用下活化、增 殖、分化，形成效应性T细胞或浆细胞。 3、效应阶段
效应细胞和效应分子共同发挥作用，清除非己抗 原或诱导免疫耐受或引发免疫相关性疾病。 4、恢复阶段：病原体被清除、效应细胞凋亡，免疫 系统恢复平衡，体内产生长寿命的记忆细胞。
根据参与免疫应答和介导免疫效应的组分及细胞种类 不同，适应性免疫应答可分为
LFA-1/ICAM-1 CD2/LFA-3
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（三）T细胞对抗原的识别 ➢TCR识别特异性pMHC ➢同时还需要T细胞表面的CD4或CD8参与：可 使T细胞对抗原刺激的敏感性约提高100倍。
MHC-II类分子结构
α链：34KDa
β链：29KDa
MHC-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa
TCR的MHC限制性识别（双识别）
H-2K
用LCM病毒免疫
H-2d
H-2K
杀伤性T细胞
H-2d
（）
（+）
（）
（）
（+）
（）
H-2K
H-2K
H-2d
H-2d
正常细胞
用LCM病毒感染细胞
正常细胞
MHC对CTL杀伤病毒感染靶细胞的约束作用
T细胞与其他免疫细胞相互作用中，其TCR一旦与 pMHC结合，TCR和共受体即聚集于T细胞与其他 细胞接触部位，形成超分子粘附复合物，又称为免 疫突触，是T细胞与其他免疫细胞相互作用的结构基 础。
①Th1细胞产生IFN-γ等巨噬细胞活化因子；
②Th1细胞表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，提高巨噬 细胞对IFN-γ的敏感性；
– 活化的Mφ可产生更多的毒性氧产物，其溶酶体更有效地 与吞噬体结合，更多地释放各种抗菌肽和蛋白酶等，杀菌 活性大幅度提高。