基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血P小a板ro反di应G，, 高Va残le留n血ti 小R,板B反e应lla(nHdRiPBR,)定et义a为l. 血J 小Am板反C应oll单C位a(rPdRioUl.)≥240。 2013;61(15):1601-6.
二 抗血小板药物抵抗的临床意义
Circulation 2002;105:1650~1655
抗血小板药物抵抗的临床意义
CR发生率及临床意义 ——Meta分析
25项研究3688例冠脉支架术后病人
CR发生率21% (95% CI:17%~25%)
亚急性血栓
OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11
临床缺血事件
临床抗血小板药物抵抗
抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症
即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓 ） 发生率仍高达10%
实验室抗血小板药物抵抗
抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制
实验室定义者倾向于同时有临床抵抗
定义与发生率
目前对AR和CR均没有统一的诊断标准. 一般认为AA诱导的血小板聚集率>20%也就
AR病人临床心血管事件发生率增高
Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965
抗血小板药物抵抗的临床意义
AR病人临床心血管事件发生率增高
P=0.01
N=967
尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)
*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性
抗血小板 药物抵抗
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 布洛芬与阿司匹林
ASA与COX-1不可逆结 合，阻断AA生成TXA2； 布洛芬与COX-1可逆结 合，减弱ASA的作用
ASA
ASA+布洛芬
(存活率下降)
NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4
OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P<0.00001
心肌坏死
OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07
所有事件
OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P<0.00001
Am Heart J 2007;154:221231
治疗前的高反应性是HTPR的重要预测因素
其中纯合子 *2/*2比例为9.0%
血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181 Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):16871.
随后进行的研究结果也表明，氯吡格雷的抗血小 板效应并未受到他汀类药物的影响
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 PPI与氯吡格雷
氯吡格雷
活性代谢产物
CYP2C19
奥美拉唑 兰索拉唑 CYP2C19 泮托拉唑
代谢
争议：PPI与氯吡格雷
目前对于PPI在PCI术后的使用存在争议：
• 2009年初发表的两项大规模研究显示（CMAJ 2009，180:713）、（JAMA 2009，301:937）， 氯吡格雷与PPI联用增加患者再发心梗和再入院的 风险。
• 亦有研究持相反的观点，认为两者合用并不增加 心血管不良事件的风险（Lancet 2009，374: 989-997）、（Circulation 2008; 118: 815A）。
不同PPI对氯吡格雷的影响
起效速度 生物利用度%
半衰期h 对CYP2C19的依赖
奥美拉唑 -
30-40 0.5-1 ++++
采用VerifyNow分析法检测
接受治疗后2h (临界值208PRU):
替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值)
208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在
起效延迟及个体间差异
PRU=P2Y12反应单位
抗血小板药物抵抗的定义 抗血小板药物抵抗的临床意义 抗血小板药物抵抗的实验室检查方法 抗血小板药物抵抗的可能机制 抗血小板药物抵抗的处理策略
抗血小板药物抵抗现象的定义
抗血小板药物抵抗常见于
阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)
AR与基因多态性的关系
阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5%
氯吡格雷抵抗的各种诊断标准
国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义 大都是经验性的。
Muller等]定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷 后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低<10%， 降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制>30%则为正常反 应。
Gurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小 板聚集率的差值<10%定义为CR。
Barragan等将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性 均相对较高(>50%)。


治疗期间高血小板反应性
high on-treatment platelet reactivity HTPR
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 他汀与氯吡格雷
氯吡格雷
CYP3A4
活性代谢产物
阿托伐他汀 辛伐他汀
CYP3A4
代谢
争议：他汀与氯吡格雷
实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性
Circulation 2003;107:32
争议：他汀与氯吡格雷
临床：阿托伐他汀不降低氯吡格雷的抗血小板活性
普拉格雷 替格瑞洛
• 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 快速起效，更强血小板抑制
• 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 • 快速起效，更强血小板抑制，主要
出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60%
44%
患者达到PRU值<240的平均时间，替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
• 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
RAPID研究： 替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大 多数患者需至少4小时 普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19
3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体
P2Y12
ADP受体
P2Y1
阿司匹林
研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
信号传导通路
COX-1
TXA2 AA
GPIIb - IIIa
COX-2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
N=573
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的 活性氯吡格雷生成速率缓慢
抗血小板药物抵抗研究现状_图文.ppt
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
噻氯匹定
• 1988年FDA批准 • 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险
• 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜
氯吡格雷
• 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 2001年中国上市，ACS常用药物之一
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
患者数
<10%
>80%
≤ -20
[-10,0]
[11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
抗血小板药物抵抗的实验室依据
人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异
Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13
最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后 均存在高比例VPR
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉 格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随 机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。
1 血管舒张刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）检测显示血小 板活性指数（PRI）＞５０％；
2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应 单位PRU＞２３0；