食物摄取 胰岛 胃 肠 道
西格列汀 （DPP-4抑制剂）
GLP-1失活
葡萄糖依赖性 β细胞分泌胰岛素 （GLP-1和GIP）
外周葡萄 糖摄取
释放活性肠促胰素 GLP-1和GIPa
β细胞 α细胞
葡萄糖浓度依赖性 α细胞分泌 胰高血糖素 （GLP-1）
空腹血糖和 餐后血糖
DPP-4酶
GIP失活
肝糖输出
UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258. Stolar M, et al. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S3-S11.
Ahré n B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.
西格列汀增加活性肠促胰素水平
膳食耐量试验结果
GLP-1
GIP
血浆GLP-1水平 (pmol/L)
P=0.005
西格列汀通过增加活性肠促胰素水平， 促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制
a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。
Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940.

ADA关于HbA1c的全球标准化测定共识 HbA1c 可反映过去 2-3 个月内的血糖平 均值，可作为评估长期血糖控制的金 指标
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498. Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.
Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.
在糖尿病诊断前β细胞功能已经开始 衰退
β细胞功能 100 Rx：胰岛素、二甲双胍、磺脲类
β细胞功能 (%)
75
50
25
糖耐量减低
餐后高血糖
2型糖尿病
0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 时间 (年，0表示确诊2型糖尿病)
安慰剂 GLP-1
25 20 15 10 * 5 0 -30 0 60
安慰剂 GLP-1
*
* *
*
*
*
*
*
*
*
*
*
120
180
240
时间 (min)
*P<0.05
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-744.
DPP-4抑制剂创新机制， 促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素 分泌
迄今为止，大部分针对糖尿病并发症的临床研究 均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标
Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.
主要内容
HbA1c
是评价长期血糖控制的金指标
DPP-4抑制剂
全面控糖
安全性良好
反映了全面血糖控制的理念
DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好
作用机制 强效降糖
安全性良好
2型糖尿病：β细胞数量减少，α/β比 例增加

胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映β 细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映α 细胞）染色
时间 (min) 2型糖尿病患者治疗前
时间 (min) 2型糖尿病患者治疗6周后 健康受试者 (n=7)
研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入 47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受 西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、 17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。
Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.
西格列汀抑制α细胞分泌胰高血糖素
膳食耐量试验结果
西格列汀组 (n=25)
血浆胰高血糖素 (pg/mL) 血浆胰高血糖素 (pg/mL)
安慰剂组 (n=22)
P=0.04
研究设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR 小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg） 或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测HbA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。 试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。
9.3-10.2
>10.2 PPG FPG
Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
HbA1c对糖尿病并发症有很强的预测 价值
80 每1000人年的发生率校正值 (%) 70 60 50 40 心肌梗死 微血管并发症
30
20 10 0 5 6 7 8 HbA1c (%) 9 10 11
平均血糖 (mmol/L)
Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478.
PPG和FPG对HbA1c的相对贡献

随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的贡献度降低，而FPG贡献度增加 HbA1c (%) <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2
时间 (min) 2型糖尿病患者治疗前 (n=25)
血浆GIP水平 (pmol/L)
P<0.0001
时间 (min) 2型糖尿病患者接受西格列汀治疗6周后 (n=25)
研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入 47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受 西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、 17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。
心肌梗死
卒中
心衰
-10
P<0.000 1 -14%
-20 P<0.000 1 -21%
P=0.035 -12% P=0.021 -16% P<0.000 1 -19%
-30 P<0.000 1 -37%
-40
P<0.000 1 -43%
-50
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.
从全面血糖控制的重要性 看新老降糖药的差异
主要内容
HbA1c
是评价长期血糖控制的金指标
DPP-4抑制剂
全面控糖
安全性良好
反映了全面血糖控制的理念
HbA1c是反映血糖控制的重要指标
HbA1c (%) 8% 9%
7% 6% 5% 8.6 7.0 5.4
10% 11% 12%
10.2
11.8
13.4 14.9 16.5
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.
UKPDS 35研究： 降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生
任何糖尿病 相关终点 0 HbA1c每降低1%，相关终点减少的相对风险 (%) 微血管 终点 外周血管 疾病引起的 截肢或死亡 白内障 摘除术
P=0.01
血糖 (mmol/L) 2型糖尿病患者治疗前
血糖 (mmol/L) 2型糖尿病患者治疗6周后 健康受试者 (n=7)
研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入 47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受 西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、 17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。