个体化用药---抗肿瘤药物摘要综述抗肿瘤药物个体化用药的现状和应用前景,收集国内外相关文献对抗肿瘤药物个体化进行总结和分析。

抗肿瘤药物的个体化可以提高药物疗效及降低药物的毒副作用，提高患者的生存质量，将成为肿瘤治疗的必然趋势。

关键词肿瘤；抗肿瘤药物；个体化用药；一、肿瘤的概述及分期1.1 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。

一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。

一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。

所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。

1.2 TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤的分期系统。

首先由法国人Pierre Denoix于1943年至1952年间提出后来美国美国癌症联合委员会(AJCC,American Joint Committee on Cancer)和国际抗癌联盟(UICC,theInternational Union Against Cancer)逐步开始建立国际性的分期标准，并于1968年正式出版了第1版《恶性肿瘤 TNM分类法》手册。

目前它已经成为临床医生和医学科学工作者对于恶性肿瘤进行分期的标准方法。

TNM分期系统是基于肿瘤的范围（“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母），淋巴结播散情况（“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母），是否存在转移（“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母）。

1.3 TNM分期标准1.4 每一种恶性肿瘤的TNM分期系统各不相同，因此TNM分期中字母和数字的含义在不同肿瘤所代表的意思不同。

TNM分期中T，N，M确定后就可以得出相应的总的分期，即I期，II期，III期，IV期等。

有时候也会与字母组合细分为IIa或IIIb等等。

I期的肿瘤通常是相对早期的肿瘤有着相对较好的预后。

分期越高意味着肿瘤进展程度越高。

I A期不化疗；I B期有争议；I B期---IIIA期先手术，再化疗；B期先化疗，再可能手术；IV期以化疗为主或对症支持治疗。

二、肿瘤治疗中化疗药物用法用量的选择2.1 临床实践中化疗药物的用法用量有几处与说明书的不一致，如下例，应该如何选择参照标准？2.2 药典、药品说明书与各用药指南在临床实践中的地位如下：2.2.1药典中收载疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、检验方法等，是政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。

从1990年开始《临床用药须知》逐步代替药典收录作用与用途、用法与用量等，作为药厂编写说明书的主要参考资料之一。

2.2.2说明书是法律对严格按药品说明书进行规范治疗的行为提供安全保障，所以，掌握药品说明书能保护医师，减少医疗纠纷和事故的发生。

我国对医疗事故的处理要求使用“举证倒置”的形式，而药品说明书是评价医师用药是否得当的重要依据之一。

但受篇幅所限，其信息难以详实，对于该药的最新研究结果也很难及时更新到说明书中，因此，临床实践仅掌握说明书显然是不够的，只有结合本专业领域内最新研究进展，才能在应用药物时获得最大收益。

2.2.3 用药指南为医务人员和患者提供治疗决策上的帮助。

各协会通过世界级的年会、继续教育和期刊等方式的推广已使指南成为临床治疗的标准和参考。

因此，应针对三者各自的特点，灵活运用，指导临床个体化用药。

目前常用的四大指南有：美国临床肿瘤学会指南（ASCO）；美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的《NCCN临床实践指南》；NCCN指南中国版；欧洲肿瘤协会指南（ESMO）。

三、抗肿瘤药物个体化用药的差异在临床实践中，药物反应具有个体差异，表现出多样性。

影响药物个体差异的主要因素有患者的年龄、性别、身高、体重、机体状态、以及合并用药以及遗传因素，这将导致化疗药物治疗量的差异。

3.1 不同肿瘤中的治疗量的差异在不同的肿瘤中，抗肿瘤药物的治疗量不同，如乳腺癌的辅助化疗 CMF方案（3周方案）中氟尿嘧啶600mg/ (m2·d) Day1 q21d×6，而结肠癌的辅助化疗 5-Fu/CF方案中氟尿嘧啶500mg/(m2·d) Days1~5 q4w。

3.2 同种肿瘤治疗中，不同方案的差异即使在同种肿瘤中，不同的化疗方案所使用的抗肿瘤药物的治疗量也不同，如转移性胃癌的化疗EAP方案中顺铂 40mg/(m2·d) Days 2，8 q28d，而ECF方案中顺铂 60mg/(m2·d) q3w×最多8周期。

3.3同种肿瘤治疗中，同种方案不同使用中的差异以患者个体差异（诸如年龄、性别、体质等）因素调整使用剂量是临床抗肿瘤药物个体化用药的直接体现。

负责任的临床医生不仅担负为患者治病，还要提高患者生存质量，减少不良反应，因此个体化用药显得尤为重要！3.4 同种方案、同种肿瘤，但在肿瘤不同分期的差异对同一肿瘤施行同一种化疗方案，由于肿瘤的分期不同，抗肿瘤药物的治疗量也不同。

如晚期食管癌的化疗PF方案中顺铂 100mg/(m2·d) Day1 q28d，或20mg/(m2·d) Days1~5 q28d，而局部晚期食管癌 PF方案中顺铂75mg/(m2·d) Day13.5 同一个治疗方案，但不同制剂，给药剂量的不同在同一个治疗方案中，同种抗肿瘤药物的不同制剂，给药剂量不同，如紫杉醇注射液单药剂量为135～200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2，需给予患者抗过敏药预处理；紫杉醇脂质体常用剂量135-175mg/m2，需给予患者抗过敏药预处理；紫杉醇(白蛋白结合型)——白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药物建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。

本品给药前不需给予患者抗过敏药预处理。

阿霉素脂质体的使用剂量由普通阿霉素60mg/m2降到40mg/m2，而疗效相当，并且使用周期延长。

四、抗肿瘤药物个体化中的基因检测4.1 药物基因组学是近年来为适应药物治疗学的发展要求而形成的新研究领域，是药物治疗学向个体化合理用药发展的结果，也是药理学在分子基因水平阐明药物作用机制、药物代谢转运机制、药物不良反应发生机制的结果。

旨在研究人类基因组信息和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。

其研究所要达到的最终目标是为临床药物治疗的疗效和安全提供遗传密码的指南，强调因人而宜的个体化用药。

遗传变异可以导致化疗药物靶、转运蛋白、药物代谢酶及D N A损伤修复系统等方面的不同改变，从而影响药物的有效性及影响患者的预后。

药物基因组学从基因水平给出了遗传因素(基因变异)与药物效应之间的关系，基因的变异与药物效应的差异具有相关性。

患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间关系现已揭示，虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能[1] 。

通过对病人的基因检测，再开出“基因合适”的药方即“基因处方”。

这种最恰当的药方，可使病人得到最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。

4.2 近年研究发现针对癌症发生、发展起关键作用的分子靶点。

如：细胞膜分化相关抗原（CD-20、CD-33、CD-52等）；表皮生长因子（EGF）及其受体的酪氨酸激酶；血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的酪氨酸激酶。

目前治疗肺癌的靶向药物的“靶点”都在肺癌患者的表皮生长因子受体基因（EGFR）上，因此EGFR的突变情况是预测靶向药物疗效的关键因素，口服靶向药物对约80%的EGFR 突变患者有效，因此EGFR发生突变的患者，建议在诊断后直接接受口服靶向药物的治疗，这样既能获得比一线化疗好的效果，副反应也远小于化疗。

在亚洲肺癌患者中有30%存在EGFR突变，高于欧洲的10%。

华南临床基因检测中心主要为肺癌患者进行基因检测，来预测患者是否对靶向治疗药物敏感、是否适合在确诊后直接使用靶向治疗药物。

国内一些须检测后使用的抗肿瘤药物如下表：4.3对患者进行的检测项目包括靶向治疗靶标检测和化疗疗效相关靶标检测。

检测项目1：靶向治疗靶标检测（体细胞突变Somatic Mutation）检测项目2：化疗疗效相关靶标检测（基因表达 mRNA Expression）现有一患者的靶向治疗靶标检测结果如下表：根据该患者的样本检测结果，结合已有的研究报道，分析如下：1、患者提供三种样本，第二次手术获得组织与第一次获得组织中的有关把表检测结果有所不同，表明患者的病情已经发生改变；2、患者两次手术组织样本检测均出现PI3K基因突变阳性，因此若该病人使用国内已上市的针对EGFR信号路径上游靶标开发的靶向药物，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如易瑞沙和特罗凯）及抗EGFR 单克隆抗体药（如爱比妥和泰欣生）效果可能欠佳，不建议使用；3、若患者使用靶向药物，建议尝试针对EGFR下游通道靶标mTOR 开发的靶标药物（如Torisel驮瑞赛尔，惠氏制药），该药物2007年在美国上市，用于转移性晚期肾癌的治疗，但该药物目前未批准用于肺癌的治疗；4、患者也可尝试针对其他信号通道开发的靶向药物（如索拉菲尼，舒尼替尼等），但该药物尚未批准用于肺癌治疗。

5、根据患者组织样本中化疗疗效相关靶标检测结果，若患者接受化疗，建议根据第二次手术获得的样本检测结果使用化疗药物，可选择抗微管药物，而不可选择铂类和吉西他滨。

五、如何预防药患纠纷5.1药患纠纷是患者在接受治疗过程中由于药物引起的医疗纠纷，其涉及面广，影响大，成因复杂。

药患关系成为医疗纠纷的重要原因，有数据显示，在对患者的治疗过程中，90%以上离不开药品的使用。

药患纠纷的发生，不仅影响正常的医疗秩序和医院的社会声誉，也造成了医疗资源的浪费。

5.2引起药患纠纷的原因主要有：（1）经常出现的情况包括不按说明书（主要是用法用量方面）使用；医疗单位“发明”药物在使用过程中存在问题；没有按规定检查询问而使用某些药物（皮试、检查、询问禁忌和过敏史等）；没有按规定使用抢救药物导致过敏等；使用一些没有指征的药物。

（2）药品的不良反应。

（3）药房工作差错及疏忽。

（4）药品质量确有问题或疑问。

（5）病人误解所致的投诉纠纷。

5.3 药患纠纷管理对策如下：5.3.1对于药品不良反应引起的药患纠纷，遵循药学药理相互作用的原则，加强对西药、中药及中西药联用的相互药理作用的研究。

某些药从药理作用中已明确显示配伍禁忌，则应当避免联用。

要符合医学临床用药的客观规律，加强对药品说明书的学习和认识，说明书具有法律效力，应严格按药品说明书进行使用调配，特别对说明书中的注意事项、不良反应和配伍禁忌等的深刻掌握；仔细遵守药典规定并严格执行中药剂量，如《药典》中有明确记载，就具有法律约束力。