3 本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍
常规化疗药物的特点
非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。 抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物代谢为无活性成
分，而小部分代谢为活性成分也是毒性成分。 常规化疗药物的治疗窗窄，应特别注意个体化用药。 根据以上特点，以生存期为终点观察指标的试验仅有少数结果得
Val/Val 突变纯合子 Ile/Val 突变杂合子 Ile/Ile 野生纯合子
一、铂类药物的疗效预测
GSTP1突变纯合子可延长乳腺癌患者化疗后存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1突变纯合子的关系
GSTP1突变纯合子导致酶活性降低，从而降低了化疗药物的代谢清除率，延长了药 物对肿瘤的作用，而使患者化疗后生存率增加。 GSTP1突变纯合子对乳腺癌化疗患者的5年生存率较非突变纯合子高30％。 J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42
Eg：1996年-第一个人类基因测序图谱绘制完成；2001年-人类基因组序列草图发表 识别人类基因组大约3万个基因，测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸序列
HGP启动了个体化医学/药物基因组医学
影响药物反应的因素
体重/身高 性别

遗传
环境因素
食物 /吸烟 / 合并用药
老年，儿童， 新生儿
药物反应
British Journal of Cancer (2004) 91, 344 – 354
一、铂类药物的疗效预测
GSTP1突变延长结直肠癌患者化疗后存活率
Val/Val 75% Ile/Val 5%Ile/Ile
晚期结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系
GSTP1突变纯合子对于结肠直肠癌患者的2年生存率高出70％。
Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4
到很好的重复，我们这里所选择的都是结论较确切的。
结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重复、试验设计合理以及试验中受试 者人数多。
一、铂类药物的疗效预测
铂类药物种类
顺铂、卡铂、奥沙利铂
药理作用
直接作用于DNA
DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要原因之一
适应症
化疗谱较广，应用于多种肿瘤
一、铂类药物的疗效预测
GSTP1突变延长患者化疗后存活率
GSTP1基因突变等位基 因携带者，5-FU/奥沙利 铂化疗疗效更好。
5.4月 10.2月
17.4月
Favourable genotypes: XPD-751(Lys/Lys) ERCC1-118 (C/C) GSTP1-105 (Val/Val) TS-30UTR (+6BP/+6BP)
基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域
医学诊疗模式的变化趋势 传统
经验-试错
现在和将来
个体化-前验
病人组
药A
ADR
药B
尝试、更换
ADR
药D
药C
ADR
病人组
分子诊断
药A 药B
确定、治疗
药C 药D
ADR
人类基因组计划(HGP)
1990年启动——2003年完成
2003年，FDA颁布了Guidance for Industry : Pharmacogenomic Data Submissions，中文翻译为《行业 指南草案：药物基因组学数据报送》，2005年即成为正式文件，要 求新药临床试验完毕进行申报时需提供病人遗传分子诊断方面数据。
2006年，FDA批准了修订伊立替康说明书的附加文件。首次要求明 确标出特定的SNP，标识出要进行用药量调节。
2007年，美国FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据 CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法令的敏感性。
2012年2月，FDA批准了铂类药物遗传检测标签，该药物在应用于 儿童时，需检测TPMT基因多态性以避免耳毒性。
目录
1 肿瘤个体化用药与基因检测的必要性
2 分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例
11q13 染色体
一、铂类药物的疗效预测
GSTP1基因突变
11
有两个多态位点：
位于5号外显子第105位点，6号外显子第114位点 105位点有A→G转换，导致异亮氨酸(Ile)变为缬氨酸(Val) 114位点有C→T转换，导致丙氨酸(Ala) 变为缬氨酸(Val)
5号外显子的突变可影响GSTP1酶的活性，6号外显 子的位点突变对酶的活性影响不大
不良反应
造血系统毒性、消化道毒性、耳毒性、神经毒性
一、铂类药物的疗效预测
铂类药物的代谢途径
谷胱甘肽S转移酶(Glutathione-Stransferase，GST)是体内最重要 的Ⅱ相代谢酶。
作用机制：铂类药物进入肿瘤细胞 后可以使DNA链上的碱基发生烷基 化并交联，形成“DNA-铂”复合物， 导致DNA损伤、DNA复制无法进行， 肿瘤细胞停止生长。
伴随诊断与肿瘤个体化用药
目录
1 肿瘤个体化用药与基因检测的必要性
2 分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例 3 本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍
新的医学模式-个体化医学
Preventive 预防 P1
Predictive 预测
P2
4P医学
P4
Participatory 参与
P3
Personalized 个体化
病程
合并症
器官功能
肝脏, 肾脏, 心脏
药物基因组学——肿瘤个体化治疗
药物基因组学(pharmacogenomics) 是研究人类基因在药物反应中的作用的一门学科。
肿瘤-基因突变靶点、基因表达及SNP分型-提供依据-有效率。
基因组学、RNA组学和表达组学等各种组学与医学领域交融，转化， NCCN-ASCO-CSCO肿瘤临床治疗规范。
分子诊断用于肿瘤转化医学靶向治疗和个体化化疗，不仅是肿瘤医学 领域里程碑式的革命，也开辟了肿瘤药物基因组学个体化治疗的新时 代。
药物体内过程
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
基因多态性(SNP)*
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物疗效和毒性的个体差异
*基因突变包括基因序列的变异和拷贝数变异等
药物基因组学与个体化医学里程碑性事件