第十二章
免疫耐受
免疫耐受
（Immunological tolerance）: 机体免疫系统接触某种抗原后， 针对该抗原表现为特异性无应答现 象。
免疫缺陷：非特异性低应答或无应 答状态。
耐受原： ---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、 异种个体组织抗原等) 免疫原(刺激机体产生特异性 的免疫应答) 耐受原(不刺激机体产生特异 性的免疫应答)
三、外周免疫耐受
指在外周免疫器官，成熟的T和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成 的耐受。
产生机制可归纳为六个方面：
1．克隆无反应性导致耐受 2．活化诱导的细胞死亡导致耐受 3．克隆忽视导致耐受 4．免疫调节细胞所致耐受 5．独特型网络的致耐受作用 6．新学说---危险模式假说的提出
1．克隆无反应性（clonal anergy）导 致的耐受
图12-1 诱导小鼠耐受示意图
第二节 免疫耐受形成的机制
固有性免疫耐受 中枢性免疫耐受 外周性免疫耐受
一、固有性免疫耐受 --- 两种机制：
A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原 的受体 B. NK细胞存在抑制性受体
（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受 甘露糖受体(吞噬细胞） 识别多糖(微生物)杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应多糖或被遮 盖）不杀伤正常哺乳动物细胞。 A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失 暴露 N- 已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别 吞噬 ； B.理化因素(如射线、药物等) 细 胞结构改变 被吞噬细胞识别 , 损伤变性 的自身细胞。
（2） 成熟B细胞 缺少刺激信号
处于无反应状态。 举例： 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第二信号刺激 B 细胞 B细胞的活 化抑制。
2．活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受
FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反 应性 B 细胞 ) 启动 AICD 针对自身抗 原的细胞消除。
指在某些情况下，T、B细胞虽然 仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但 对该抗原呈功能上无应答或低应答状 态。
（1） 成熟T细胞 活化信号(两种)之一 缺乏 T细胞不活化，处于无反应状态。 举例： A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺 激信号弱T细胞不活化 B. APC 表达协同刺激分子 (B7 、 LFA-1 及CD40等)异常 提供第二信号不足 C. 活化 T 细胞 ( 自身反应性 ) 表达 CTLA 与 B7 分子结合 抑制性信号 T 细 胞不活化
（二）NK细胞对自身抗原的耐受
--- 存在 KAR 和 KIR, 只杀伤病毒感 染细胞，不破坏正常细胞。 病毒感染细胞 KIR 识别分子 ( 如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 NK耐受
指于中枢免疫器官（胸腺和骨 髓），发育中尚未成熟的T、B淋巴细 胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除 而形成的自身耐受。
A. 胸腺内发育中的 T 细胞 阳性选 择和阴性选择 识别自身抗原的未 成熟T细胞凋亡。 B. 骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的 未成熟 B 细胞 ) 阴性选择 识别 自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处 于无反应性（anergic）状态。
动物试验证明： 胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺 陷 T、B细胞阳性或阴性选择障 碍 自身反应性 T 、 B 淋巴细胞克 隆清除 自身免疫病。 如： 重症肌无力 --- 胸腺内基质细 胞缺陷
动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因 发生突变, 引起自身免疫病。
3 ．克隆忽视（ clonal ignorance ） 导致的耐受
“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、 髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作 用。
4．免疫调节细胞所致的耐受 调节性 T 细胞 分泌 TGF-β、 IL-10 、 IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、 B淋巴细胞的免疫应答。 举例： 淋巴细胞（ CD25 ＋CD4 ＋T 细胞，免疫耐 受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相 同抗原（同耐受小鼠）的耐受。
第一节
免疫耐受的研究历史
1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛 （遗传基因不同）胚胎期形成的耐受； 1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)； 1968年，Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐 受。 牛血清白蛋白（ BSA, 各种剂量反复注射） 成年小鼠 BSA+ 弗氏完全佐剂 不产生 针对BSA的抗体。
5．独特型网络的致耐受作用 可能机制为： ① 独特型决定簇(B细胞)+抗独特型 抗体 B 细胞膜被破坏或抗体产生受 抑制 ② 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独 特型抗体 T细胞活化受抑制
6．新学说 --- 危险模式(danger model)假 说的提出
认为机体免疫系统并不能区分“自己” 和“非己”，只区分危险信号。 危险信号可分为： 预存型(如甘露糖和线粒体) 激活 诱导型(如热休克蛋白) APCs 活化T细胞引起免疫应答 APCs处于静息状态 T细胞耐受