SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案（阿莫西林克拉维酸干混悬剂）辅仁药业集团有限公司验证/确认方案审批表审核批准目录1、概述----------------------------------------------------------------- 12、验证目的------------------------------------------------------------- 13、验证组织、职责、及时间安排---------------------------------------------- 13.1 验证职责 ------------------------------------------------------- 13.2 验证时间安排 --------------------------------------------------- 14、验证适用范围---------------------------------------------------------- 15、风险评价------------------------------------------------------------- 25.1 评估方法 ------------------------------------------------------- 25.2 风险评估表 ----------------------------------------------------- 36、验证前确认----------------------------------------------------------- 56.1 相关文件的确认 ------------------------------------------------- 66.2 人员培训的确认 ------------------------------------------------- 66.3 主要检测仪器确认 ----------------------------------------------- 77、清洁剂的确认方案------------------------------------------------------ 78、取样部位确定---------------------------------------------------------- 78.1 取样部位确定的原则 --------------------------------------------- 78.2 确定取样部位 --------------------------------------------------- 79、残留物限度中的目标物选择------------------------------------------------ 710、清洁方法及折装顺序预定方案 -------------------------------------------- 810.1 设备外表面---------------------------------------------------- 810.2 设备内表面---------------------------------------------------- 810.3 折装顺序------------------------------------------------------ 911、验证项目及批次 ------------------------------------------------------ 911.1 外观检查------------------------------------------------------ 911.2 微生物限度检测------------------------------------------------ 1011.4清洁剂（0.5%NaOH溶液）残留量检测----------------------------- 1212 、偏差处理-------------------------------------------------------- 1313 、验证评价与结论--------------------------------------------------- 1 413.1 验证结果分析------------------------------------------------- 1413.2 验证存在问题及建议-------------------------------------------- 1 4对本次验证得出的结论。

--------------------------------------------- 1 414、再验证周期------------------------------------------------------ 1 415、验证合格证书----------------------------------------------------- 1416 、附件------------------------------------------------------------ 1 41、概述为防止因设备清洁不彻底而导致的污染、交叉污染，故每次生产结束后/更换品种要按照设备的清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。

生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染物等。

清洁后的评估项目包括外观检查、微生物限度检查、最终清洁水样检测、活性物质残留量、清洁剂残留量等，如果清洁消毒后各评估项目均达到预先设定的可接受标准，则说明按该清洁程序的清洁消毒效果符合工艺要求。

2、验证目的证明青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机所使用的清洗程序能够有效地除去残留物，达到预先确定的限度，从而避免污染、交叉污染的产生，有效地保证药品质量。

3、验证组织、职责、及时间安排验证职责3.2验证时间安排2013 年月日至月日进仃方案培训，进仃技术准备2013 年月日至月日进仃方案实施。

2013 年月日至月日形成验证报告。

4、验证适用范围本验证方案适用于青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机清洗的验证5、风险评价5.1评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA 技术包括以下几点。

5.1.1风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

5.1.2风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

5.1.3判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。

5.1.3.1严重程度的评定等级表（S）发生的可能性的评定等级表（）可探测性的评定等级表（）风险优先数量等级判定RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。

RPN = Severity（严重程度）x Possibility（发生的可能性）x Detection（可探测性）RPN （max）=27, RPN （中）=8;根据R值及出现的概率，可规定RPN< 8时为低风险，可改进；8< RPN K 12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA > 12 时为咼风险。

风险优先数量等级评定表（表四）风险评估表对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估见下表。

6、验证前确认目的：提供合法文件来证明三维运动混合机是在可靠的前提下进行的，排除其他影响因素对三维运动混合机验证的影响，从而保证本验证的可靠性。

6.1相关文件的确认列出本设备验证涉及的所有相关文件（设备相关操作、维护保养、清洁的标准操作规程），核对是否是现行批准的文件或已制定草案，并已正确签发。

见下表：人员培训的确认列出参加生产本次验证的所有人员的名单，查阅培训、考核及岗位授权档案等情况，确认本次验证的人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。

培训考核确认表评价人: 日期:6.3主要检测仪器确认列出本次验证所需的检测仪器，检查这些仪器是否已按要求经过校验或检定。

结果见下表：、清洁剂的确认方案清洁剂的选择以无毒、无害、无残留、对设备无影响等为标准，一般应选用纯化水、乙醇或成分单一、易测的清洁剂做为最初洗和终洗用清洁剂，本设备为生产阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂时使用，由于阿莫西林在水中溶解度较小，在碱液中易溶解，参考文献，故选用0.5%NaO H溶液作为中间洗剂用清洁剂。

8、取样部位确定8.1取样部位确定的原则8.1.1设备表面必须与原料药或辅料直接接触；8.1.2接触时间包含整个工序的生产周期；8.1.3不易清洗的部位；8.2确定取样部位根据SHB-1000三维运动混合机的特点，确定料筒内壁、出料口是清洁取样的部位。

9、残留物限度中的目标物选择9.1清洁难易程度，即已知的清洁问题，因为物料粘性、溶解度、颜色等方面不同，表现为不同的难易程度；9.2溶解性，API在清洗溶剂中的溶解性大小；9.3颜色和味道，一般深色物料及带味道物料较浅色无味物料难于清洁；9.4适当考虑生产量，即生产频次和清洁次数等。

9.5对以上前三个标准分别打分，分值分别为1分-3分，三个标准的的分相乘获得的最大数值的产品即为要验证目标物。

溶解性、清洁难易程度及颜色和味道的分值标准产品组分、物理性状及分值评定测的目标物。

10、清洁方法及折装顺序预定方案10.1设备外表面用纯化水擦拭，然后用0.5%NaOH溶液擦洗，再用纯化水擦洗除去残留NaOH10.2设备内表面在混合机内加入100-200L的纯化水，打开混合机运行10分钟，将纯化水排出, 然后加入5L 0.5%NaOH溶液，打开混合机，运行10分钟后排出，再用纯化水100L 冲洗，冲洗两次，每次10分钟。

10.3折装顺序生产结束后，将上料口密封盖折下，按设备内表面清洗方法进行清洗，更换上清洗用密圭寸盖，启动清洗程序对设备进行清洗。

11、验证项目及批次按上述清洁方法清洁后，采用目测、棉签擦拭法、最终淋洗水法进行外现检查、活性残留限度、微生物限度、清洁剂残留及酸碱度的检测，连续3批次验证确认。

11.1外观检查11.1.1取样：清洁结束后，在确定清洁后取样部位用洁净白绸布擦拭取样。