PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
96 96 96
MSCNS
PSSP PISP 溶链 粪肠球菌属 屎肠球菌
27
31 19 40 57 19
1
0.5 0.5 1 1 1
143
180 180 143 143 143
96
191 191 96 96 96
PK： V : 40L;T1/2: 4.4h; DI: 12h; AUC 0-∞:96 h.µg/mL PD资料：朱德妹，中国感染与化疗杂志2008；8(2)81 临床试验: 241例成人严重革兰阳性球菌感染者: %T>MIC:85% 或 AUC/MIC>100可获最好疗效
167
109
75
51
耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L
利奈唑胺注射液600mg,日2次给药方案对革兰阳性球菌的 PK/PD参数
细菌
MRSA MRCNS MSSA
株数
64 77 38
MIC90
1 1 1
%T > MIC90
143 143 143
AUC24h /MIC90
→良好细菌学疗效
肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC >5 AUC24h/MIC：25～63
→良好疗效
优化给药方案：
不增加剂量下，减少给药次数或单次给药
PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法
体外
静态: 杀菌曲线, PAE,MPC
动态: 体外PK/PD模型 体内 (动物) 动物感染模型 体内 (人)
Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655
氟喹诺酮类药物：优化药物暴露量
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 Cmax/MIC AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC >10 AUC24h/MIC：100～125或更高
22
独特的转运机制－确保感染组织中高浓度
A A AA A A A
吞噬细胞携带阿奇霉素并 向感染部位运送...
头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同
MIC值时%T>MIC
MIC(mg/L)
给药方案 1 2 4 8 16 24 32 48 64
3gq12h
3gq8h
199
170
214
141
121
83
54
38
26
299
255
63
212
168
125
82
56
38
3gq6h
398
340
63
282
225
Concentration (mg/L)
·
14 12 Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
10
8 6 4 2
0
0 4 8 12 Time (hours) 16 20 24
氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线
青霉素类50%
头孢菌素类60%～70% 碳青霉烯类 40%
40～50％→临床疗效：85％以上 60～70％ →最佳细菌学疗效
优化给药方案：
不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42
浓度依赖性杀菌模式给药方案优化
（hours）
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
美罗培南对于血流感染患者的效果
（％） 70 60 50 40 20 0 0.5g×4 1g×2
小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003
有 效 率
优化 -内酰胺类治疗
——优化药物暴露时间
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 %T>MIC
Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.
PK/PD 靶点受到挑战
数据来自血浆/血清：不反映感染部位 不同的组织设定的靶点应有不同 当靶点不能预测临床时，需要重新评估
97.6
98.2 67.9 92.5 90.3 95.0 99.9 91.3 92.99.7 63.9 92.4 91.0 94.5 99.9 92.4 93.1 42.8 9.3
95.0
96.0 74.1 88.5 79.8 88.2 99.8 83.1 84.5 54.0 11.8
临床研究：患者PK、患者自身病原菌及临 床和细菌学疗效
蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC
计算药效学模型
（AUC:MIC, ％T>MIC)
以PK/PD靶值为标准，筛 选给药方案
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
75/64 82/73 82/73 76/61 88/81 83/70
肠杆菌科细菌
87/84 90/86 95/92 93/88 96/95 95/91
铜绿假单胞菌
78/57 90/73 82/63 68/32 92/80 85/54
鲍曼不动杆菌
35/10 57/27 46/34 37/19 61/45 48/29
药物血液有效浓度不等于组织有效浓度
敏感（S）
中介（I）
耐药（R）
阿奇霉素
≤0.5
1
≥2
血浆峰浓度(Cmax)： 250mg 0. 24mg/L；500mg ：0.4～0.45mg/L
CLSI
β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性
（组织/血清 比值）
感染组织 扁桃体、鼻窦组织
β内酰胺类 0.24～0.16
利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药 物到达感染部位
肺泡上皮衬液 血浆 平 均 浓 度 （ 金葡菌 肺炎链球菌
）
μg/mL 末剂给药后时间（小时）
25例健康志愿者600mg q12po，血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期近7h， 在12h的给药间期内药物浓度>MIC90（%T>MIC90大于100）
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感
染的 －内酰胺类药物的给药方案
给药方案 厄他培南1g q24h 亚胺培南0.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q4h 达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）
总计
63/56 86/81 80/75
•6种药物，11种给药方案。 •碳青霉烯类：TA％>95% •头孢吡肟1g q12h 在晚发HAP（不动和铜绿多）中TA比早发HAP低，头孢吡肟 2g q8h •喹诺酮类不能单药治疗
*40% T>MIC is the bactericidal target for meropenem and imipenem; 50% T>MIC for ceftazidime, cefepime, and piperacillin/tazobactam; AUC/MIC of 125 is target for ciprofloxacin . Crit Care Med 2005;10:2222-7
医院获得性肺炎 (HAP)
% Target Attainment Regimen 普通的HAP 早发的HAP 晚发的HAP
美平 1g q8h
亚胺培南 1g q8h 头孢他啶 1g q8h 头孢他啶 2g q8h 头孢吡肟 1g q12h 头孢吡肟 2g q12h 头孢吡肟 2g q8h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 环丙沙星 400mg q8h 环丙沙星 400mg q12h