Anastrozole 1 mg n=103 (%) 79 (76.7) 13.1
Robertson JFR et al. SABC 2010
临床前证据 依维莫司克服内分泌耐药的作用:
ER+乳腺癌细胞中观察到 依维莫司及来曲唑具有协同作用1
依维莫司+来曲唑联合用药作用于 MCF-7细胞系（激素受体阳性乳腺癌细
ONC-1109-Fx-0212
晚期激素受体阳性绝经后乳腺癌 内分泌治疗地位以及策略
晚期乳腺癌
➢ 不再是一个疾病 ➢ 多个芯片平台 ➢ 腔面A型、腔面A型、HER2阳性和基底样乳腺癌 ➢ Luminal的中文翻译
➢ 不同转移部位的预后也不一样 ➢ 骨转移， 2年； 肺转移，1年；肝转移，6个月；脑转移，3个月 ➢ 虽有改善，但规律仍在
晚期乳腺癌很难治愈，延长生存 是主要治疗目标
4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1 接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺
癌2 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结
阳性患者会复发1 晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%
的患者可生存超过5年2
BOLERO-2:客观缓解率及临床获益率
Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane
P < .0001
P < .0001
Patients, %
Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; ORR, overall response rate. Piccart, et al. 2012; ASCO abstract 559
Proportion of patients progression-free
1.0
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
0.8 Hazard ratio (95% CI): 0.80 (0.68, 0.94); p=0.006
Median PFS (months)
胞系）
来曲唑剂量增加，抑制效果增强
依维莫司剂量增加，抑制效果增强
Abbreviations: AKT, protein kinase B; ER, estrogen receptor. *P < .001.
1. Reproduced from Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11(14):5319-5328; 2. Beeram M, et al. Ann Oncol. 2007;18(8):1323-1328.
临床处理推荐
➢ 受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性，使用内分 泌治疗少, 但是在临床上
➢ 进展慢，无明显症状的病例，仍然优先考虑继续内分泌治疗 ➢ 如患者疾病进展很快，有严重的内脏转移，肿瘤负荷大，选择化疗
氟维司群剂量的选择
➢ 氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素 受体。
化疗
HER2阳性 化疗+靶向治疗
HER2 阴性 化疗（+靶向？
）
1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013.
➢ AI ➢ TAM ➢ 氟维司群 ➢ 孕酮类药物 ➢ AI + 依维莫斯
药物
激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？
例如：
患者接受 辅助内分泌 治疗时激素 受体为阳性
1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.
晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的
WHO：慢性病的后果1
➢ 对患者的生活质量有严重的不 利影响
Probability of Event, %
40
20
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485)
0
PBO + EXE (n/N = 132/239)
Patients at risk EVE + EXE
PBO + EXE
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
BOLERO-2: 首要研究终点PFS
EVE联合EXE显著延长患者PFS PFS中央评估
100
HR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48)
LogHale Waihona Puke rank P < .0001
80
Kaplan-Meier medians
依维莫司 + 依西美坦: 11.0 mo
安慰剂 + 依西美坦: 4.1 mo 60
1
1 <1 0
a Incidence < 25%, but AE of special interest. Abbreviations: AE, adverse event; EVE, everolimus; EXE, exemestane; PBO, placebo.
TAMRAD: 至疾病进展时间
➢ 造成过早死亡 ➢ 对家庭、社区和整个社会产生
巨大的负面、并且被低估的经 济影响
晚期乳腺癌的治疗目的2
➢ 缓解患者症状 ➢ 提高生活质量 ➢ 延长患者生存期
1. 2. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.
Time to Chemotherapy
➢到需要使用化疗的时间
➢国内现状，喜欢用化疗
BOLERO-2: 常见安全性分析
总体 口腔炎 皮疹 疲乏 腹泻 恶心 食欲减退 体重降低 咳嗽 肺炎a 高糖血症a
EVE + EXE (n = 482), %
PBO + EXE (n = 238), %
分级
分级
All
1
2
3
4
All
1
2
3
4
100 7
40 44
9
91 26 36 23
5
59 29 22
8
0
12
9
2 <1 0
39 29
9
1
0
7
5
2
0
0
37 18 14
4
<1 27 16 10
1
0
34 26
6
2
<1 19 14
4
<1
0
31 21
9
<1 <1 29 21
7
1
0
31 19 10
1
0
13
8
4
1
0
28 10 16
2
0
7
3
5
0
0
26 21
4
1
0
12
8
3
0
0
16
7
6
3
0
0
0
0
0
0
14
4
5
5 <1 2
➢ 大剂量（指500mg）使用能够延缓耐药性的产生。 ➢ 临床前的证据 ➢ First研究和confirm研究PFS曲线均在6个月左右开始分开 ➢ Newest研究下调ER能力更强
➢ 影响选择大剂量的氟维司群和常规剂量氟维司群的因素？ ➢ 循证医学的证据够吗？ ➢ 经济因素
Progression-free Survival
0.8
Anastrozole 1 mg
0.6
0.4
HR = 0.66
0.2
95% CI (0.47, 0.92)
p=0.01
0.0
0
Number of patients at risk
6
12
18
24
30
36
42
48
Time (months)
Fulvestrant 500 mg
102
74
65
52
45
34
TAMRAD: 根据内分泌耐药情况分层分析 TTP
TTP Probability TTP Probability
1.0
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0
原发内分泌耐药
HR = 0.70 (95% CI = 0.40, 1.21)
1.0
P = NS
0.9
他莫昔芬: 3.8 mo 他莫昔芬 + 依维莫司:
➢推荐内分泌治疗的理由 ➢腔面A型对化疗不敏感 ➢内分泌治疗一旦获益，维持的时间更长。化疗一般7-9个月，内分泌 治疗10-14个月。
晚期乳腺癌的治疗策略
晚期乳腺癌
ER和/或PR 阳性
疾病发展缓慢 、无内脏转移 或无症状的内
脏转移
伴有症状的内 脏转移
对内分泌治疗 无效
ER和或PR阴性
内分泌治疗
疾病进展或内分泌失败后
时间, 月
Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; TTP, time to progression. Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012 May 7 [Epub ahead of print].
0.6
Fulvestrant 500 mg 6.5
Fulvestrant 250 mg 5.5