第 13卷 第 2期 2006年 3月
肠 外与 肠内 营 养 Parentera l& Enteral Nutrition
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Vo.l 13 No. 2 M ar. 2006
综述
1, 25- 二羟维生素 D3 的免疫调节作用
祁晓平综述, 黎介寿审校
( 南京军区南京总医院 解放军普通外科研究所, 江苏南京 210002)
摘要: 1, 25二羟维生素 D3 [ 1, 25 d ihydroxyv itam in D3, 1, 25 ( OH ) 2D3 ]是维生素 D3的活性形式, 是第 二甾体类激 素, 它除了调节机体的钙和骨代谢外, 还参与免疫系统的分 化与调节。 1, 25 ( OH ) 2 D3是通过 与它的特 定受体 维生素 D 受体相互作用来实现它的大部分基因效应的, 抗原呈递 细胞和 T 细胞是 它作用的靶 细胞, 它的作 用主要 是诱导产生基因耐受性 树突细胞, 抑制致病性 T 淋巴细胞, 促进调节性 T 淋 巴细胞的 增生。 1, 25 ( OH ) 2 D3及其类 似物已经在许多实验模 型中被证明能够抑制自身免疫性 疾病和移 植排斥 反应, 这是一 个复杂 和丰富 的研究 领域, 可能让我们发现一种新 的治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应的重要方法。
1 1, 25 二羟维生素 D3 的生物合成
1, 25 二羟维生素 D3 [ 1, 25 d ihydroxyvitam in D3, 1, 25 ( OH ) 2 D3 ] 是维生素 D3的活性形式, 属于第二甾
体类激素。维生素 D3可以从食物中摄取, 也可以由 皮肤中的 7脱氢 胆固 醇经 紫外线 照射 异构 而成。 1968年, 有学者提出维生素 D3 本身是没有生物活性 的, 必须经过代谢激活才能发挥生物效应 [ 1] , 因此引
到 Ca2 + 在鸡十二指肠细胞的转运 [ 4] 。如此迅速的 生物学效应是不可能通过 基因的活化或抑 制完成 的。 1989年, L ieberher 等提 出存 在功 能性膜 VDR 介导 1, 25 ( OH ) 2 D3快速效应的假设。 2000年, 有 学者报道从刚孵化的小鸡上皮细胞中发现一种相对 分子质量为 64 500的蛋白质, 它能与 1, 25 ( OH ) 2D3 特异性结合, 并认为这种蛋白质是膜维生素 D 受体 ( mVDR )中的一种 [ 5] 。另一种认为, 1, 25 ( OH ) 2 D3 能够引起快速反应的机制, 是有研究人员观察到 1, 25 ( OH ) 2D3能够改变细胞膜的流动性, 并且解释这 种反应是由于它的亲脂性以及类似胆固醇的结构造 成的。近年来, 已经发现 1, 25 ( OH ) 2D3通过作用于 C a2+ 通道、蛋白激酶 C、丝裂原活化蛋白激酶通路等 发挥非基因组机制 [ 2] 。目前, 认为甾体激素的非基 因效应是作用于各种免疫细胞的始动阶段, 可能对 核受体介导的后续基因组效应起重要的调控和辅助 作用 [ 6] 。
关键词: 1, 25二羟维生素 D3; 免疫调节效应
中图分类号: Q 565. 3
文献标识码: A
文章编号: 1007 810X ( 2006) 02 0105 04*
Imm unom odu latory effects of 1, 25 dihydroxyvitam in D3
Q I X iao ping rev iew ing, L I Jie shou check ing (R eseach Institute of G eneral Surgery, N anjing G eneral H osp ital of N anjing M ilitary C omm and, PLA, N anjing 210002, J iangsu, China )
第 2期 祁晓平, 等 1, 25- 二羟维生素 D3的免疫调节作用
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P40亚基 mRNA的表达和转录速度, 因此, 它是在转 录水平调节 IL 12 的分泌 [ 11] 。 IL 12 对于辅助性 T 淋巴细胞 ( Th1 ) 引起的自身免疫性疾病的发生过程 起着至关重要的作用。 1, 25 ( OH ) 2 D3对粒细胞 巨 噬细胞集落刺激因子 ( GM CSF) 的抑制是通过配体 维素 D 受体复合体募集具有抑制功能的核辅助蛋 白, 有选 择作 用于 GM CSF 两个基 因成 分: 即 NF AT 1的结合位点和 Jun Fos位点, 这两个位点是 GM CSF 启动和增强激活所必需的, 所以, 通过竞争结合 位点, 阻止了 NF AT 1 /AP 1活化, 最终下调 GM CSF 的转录 [ 12] 。 3. 2 1, 25 ( OH ) 2D3对 T 淋巴细胞的直接作用 3. 2. 1 T 淋巴细胞 在发现激活的 T 淋巴细胞有 VDR 的表达后, 1, 25 ( OH ) 2D3即被证明能够抑制抗 原诱导性 T 淋巴细胞的增生和细胞因子的产生。 1, 25 ( OH ) 2 D3有选择地抑制 T h1 细 胞, 尤其是 T h1 型的细胞因子已经被证明是 1, 25 ( OH ) 2D 3的直接 目标, 如 IL 2和 干扰素 ( IFN ) 。 T 淋巴细胞活 化后产生表达的第一个基因就是 IL 2基因, IL 2通 过活化 T 淋巴细胞表面的 IL 2R并且相互作用而发 挥 免 疫 效 应, 这 是 免 疫 应 答 初 始 阶 段 的 重要 步 骤 [ 13] 。 1, 25 ( OH ) 2 D3是通过阻止 IL 2转录因子活 化 T 淋巴细胞核因子 ( NF AT ) 复合体的形成, 抑制 IL 2的分泌, 在人类 IL 2的启动子中, 配体 VDR复 合体的结合位置与 NF AT 的末梢重叠, 两者产生结 合竞争。 1, 25 ( OH ) 2 D3还能特异地 抑制 IFN 的 分泌, IFN 主要由活化的 T 淋巴细胞分泌, 除了对 清除细胞内的病原体有重要作用外, 它还能调节自 身免疫病理。配体 VDR 复合体能与 IFN 启动子 区的 VDRE结合。因此, 1, 25 ( OH ) 2 D3直接抑制它 的表达。进一步地研究揭 示: IFN 启动子上游含 增强子成分的区 域, 也能被 1, 25 ( OH ) 2D 3负性调 节 [ 14] 。然而, 有一些体内试验的结果不支持配体对 T 淋巴细胞产生 IFN 有直接的影响 [ 15] 。 3. 2. 2 IL 4 是 T h2 型的细胞因子, 1, 25 ( OH ) 2 D3 对 IL 4 产 生 的 调 节, 文 献 报 道 不 一 致。 Boonstra 等 [ 16] 认为, 1, 25 ( OH ) 2 D3直接作用于 T h2细胞, 促 进 IL 4、IL 5和 IL 10的产生, 1, 25 ( OH ) 2D3的效应 是通过 IL 4 介 导 的。还 有 学者 认 为, 由于 1, 25 ( OH ) 2D3诱导 IL 4和 TG F 表达上调, 从而抑制了 Th1 型的 炎 症 反应, 而不 是 降 低 T h1 型 细 胞 因子 IFN 和 TN F 的水平。因为 1, 25 ( OH ) 2D3对 IL 4先天 缺 陷 小鼠 的 多 发 性 硬 化症 无 免 疫 调 节作 用 [ 17] 。也有报道认为, 1, 25 ( OH ) 2 D3对 IL 4的产 生没有影响, 甚至下调 IL 4[ 18 ] 。这些结果可能因为
Abstract: 1, 25 dihydroxyv itam in D3, the activated fo rm o f v itam in D, is a secostero id horm one. In ad d it ion to its centra l funct ion in ca lcium and bone m etabo lism, 1, 25 d ihydroxyv itam in D3 has im portan t effects on the grow th and differentiation of imm une system. 1, 25 d ihydroxyv itam in D3 in teracts w ith its specific receptor, the v itam in D3 receptor ( VDR ) . APC s and T cells can be d irect targets of the hor m one, lead ing to the inh ib ition o f pathogen ic effector T ce lls and enhanc ing the frequency of T ce lls w ith regu latory properties, largely v ia induction o f to lerogen ic DC s. 1, 25 d ihydroxyv itam in D3 and its ana logs have been shown to inh ib it auto immune d iseases and graft rejection in several experim en tal m ode ls. It is a comp licated and fertile area of investigation. By the investigation m ay im portant new therapies em erge for auto imm une d isease and graft rejection. K ey w ord s: 1, 25 dihydroxyv itam in D3; Immunom odu latory e ffect
3 1, 25 ( OH ) 2 D3的免疫调节效应
3. 1 1, 25 ( OH ) 2 D3诱导致耐受性树突细胞
3. 1. 1 树突细胞 ( dendritic ce lls, DC s) 是一种高 度专一的抗原呈递细胞, 对于启动 T 淋巴 细胞介导 的免疫反应必不可少。诱导 T 淋巴细胞反 应需要 激活 TCR以及 DC s与 T 细胞两者产生的共刺激分 子相互作用。目前, 已经发现 DC s在体内处于成熟 过程的 不 同阶 段, 未 成熟 DC s具 有致 耐 受性 [ 7] 。 1, 25 ( OH ) 2D3能够影响 DCs生命周期中所有的主 要阶段, 包 括阻碍单核 细胞分化 成 DC s; 阻止 幼稚 DC s向成熟 DC s分化, 导致 DCs下调主要组织相容 性复合体 ( MH C) 类分子和共刺激分子 CD40的表 达, 减少 D Cs分泌 IL 12和增加 IL 10的产生 [ 8] , 从 而诱导出具有致耐受性表型和功能的 DC s。未成熟 DC s的致耐受性与 T 淋巴细胞的耐受性相关。在抗 原激活过程中, 被 1, 25 ( OH ) 2 D3抑制的 DC s, 仍然 能激活 CD4+ T 淋巴细胞, 同时将 致耐受性传递给 被抗原激 活的受体细胞, 这种传递 过程是以 IL 10 依赖的方式进行的 [ 9] 。目前, 临床用来治疗移植排 斥和自身免疫疾病的许多免疫抑制剂虽然都能够诱 导具有耐受 表型 和功 能 DCs, 但 这些 药物 中只 有 1, 25 ( OH ) 2D3和它的类似物能够提高 DCs表达和 分泌 IL 10[ 10 ] 。 3. 1. 2 1, 25 ( OH ) 2D 3 是通过不 同的机制 诱导 DC s产 生 基因 耐 受 的。 它 能够 抑 制 核 转 录 因 子 ( NF B) 信号转导通路, 使 NF B 蛋白活 性下调, 减少 与基 因 P40 B 序列 的 键合, 从 而抑 制 IL 12