抑制物分类
抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量 ，产生抑制物的患者按照其敏感程度 分为高滴度和低滴度
• 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答) • 高滴度: > 5 BU (有免疫应答)
抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的
CH-MA中-华20医1学20会3血2液2-分00会1血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981
同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次 • 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0
Van Creveld protocol
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
-*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量 -剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
血友病抑制物的产生与防治策略
杨仁池 中国医学科学院血液病医院 国家血友病病例信息管理中心
CH-MA-20120322-001
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
何为抑制物？
血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成 凝血因子治疗无效。
CH-MHAa-e2m0o1p2h0ili3a2220-0060; 112(Suppl. 6): 1–7.
For Internal use only!
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低
按需治疗
按需治疗比预防治疗抑制物产生
累 积
风险高50-60％
抑 制
预防治疗
物
发
生
率
累积暴露日
一项对366例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs，基线FVIII水平 ≤2%正常值。结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。
CH-MAGo-2uw01S2C0, 3et2a2l.-0B0lo1od 2007 ,109: 4648-4654
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
百因止——全长链重组八因子，抑制物发生风险更低
百因止：B结构域保留完整，是保持与人凝血因子Ⅷ结构一致的全长重组产品。
CH-MAG-o2uw01S2C0,3e2t a2l.-0B0lo1od 2013,121:4046-55
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
抑制物产生有哪些征兆？
• 出血更频繁，更严重 • 常用剂量的凝血因子的疗效变差
CH-MA-20120322-001
基因因素：
• 基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用
− 大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88% − 内含子22倒位抑制物的发生率约为20％-40％ − 无意义突变，小缺失/插入突变等
家族史、种族因素：
• HA同胞兄弟抑制物发生率为78％，明显高于无关家系患者 • 黑人抑制物的发生率约为白人的2倍
累 积
(95% CI 0.47-0.99) 预防治疗： Crude HR : 0.58
抑
预防治疗
(95% CI 0.36-0.92)
制
物 发
预防治疗比按需治疗抑制物产生 风险低42％
生
率
按需治疗 预防治疗
累积暴露日
一项对606例，于2000年-2010年出生，初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴 露为75EDs，基线基线FVIII水平＜ 0.01 IU / mL，结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂 风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。
CH-MAAl-e2d0or1t 2L0M3,N2a2v-ic0k0is1RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192
RODIN研究 ——百因止抑制物发生率显著低于拜科奇
抑制物发生率
40.0% 35.0% 30.0% 25.0% 20.0% 15.0% 10.0%
CH-MA4.-2C0ol1ow2i0ck32A2B-0et0a1l. Blood. 2000;96:1698-1702.
For Internal use only!
抑制物产生的危险因素
遗传 因素
• 基因因素 • 家族史、种族因素
非遗 传性 因素
• 暴露日（exposure days，EDs）
• 输注剂量 • 药物因素 • 治疗策略选择
CH-MaAre-2r0is1k2fa0c3to2rs2-fo0r0in1hibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:930-37.
调整后风险值（95％ CL）
非传因素——药物因素
第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高
• FDA工作组在2003年报告，在经治患者中，与BDDrFⅧ相比，应用全长FⅧ产品的抑制物 发生风险更低1。
A1
A2
B
90kd
CU+
A3
C1
80kd
C2 COOH
全长的因子 VIII (FLrFVIII)
CH-MAAl-e2d0or1t 2L0M3,N2a2v-ic0k0is1RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192
ADVATE
一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物 发生率
CH-MASa-2m0an1t2ha03C2. 2G-o0u0w1et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.
非遗传因素——治疗策略选择
按需治疗
按需治疗：Crude HR: 0.68
患 者 百 分 比
4%
0.3-3%
1-20 ED 21-50 ED
51-150 ED
ED-暴露日 （接受凝血因子治疗的天数之和）
>150 ED
CH-MAE-M2E0A1/2C0H3M2P2/B-0PW01P/123835/2006. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development. Feb 28-Mar 2, 2006
Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22
CH-MGAo-o2d0e1v2e0A3C2,e2t-a0l.0S1emin Thromb Hemost. 2003,29:23-30
非遗传因素——暴露日
50%
45%
• 50%患者抑制物发生在 1-20 暴露日 • 45%患者抑制物发生在 21-50 暴露日
CH-M(AFE-2N0O1C2)0S3tu2d2y-. 0B0lo1od 2007; 109: 546–51.
For internal use only!
ITI 治疗
ITI是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物
高剂量 方案
Bonn protocol
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度
37.7% 28.2%
25.2% 17.9%
多中心回顾性研究 纳入标准：
• 选择出生于2000~2010的患重度血友病A，未经 治疗(PUP)的儿童患者共574例，接受FVIII产品 (血源及重组)治疗，FVIII活性<0.01 IU/ml
非遗传因素——输注剂量
在发达国家中型/轻型血友病A患者，年龄中位数为30岁， 常见于手术时，FVIII强烈暴露情况下 易发生抑制物产生风险。
手术 危重出血
一次性大量输注 凝血因子浓缩物
Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 ->Cys mutation
如何确诊？
CH-MA-20120322-001
定性检测：
• APTT纠正试验
APTT 延长
定量检测：
• 高滴度抑制物 (>5 BU) • 低滴度抑制物 (≤5 BU)
抑制物应对策略
急性期治疗
止血
治疗策略
长期策略
去除抗体
高滴度 低滴度 高滴度
停止应用凝血因子Ⅷ 旁路制剂 (APCC, rFVII )
低剂量 方案
Malmö Protocol
• 初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于 10BU／ml后开始ITI治疗
• 口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg/kg/d，共2d，以后2~3 mg/kg/d， 共8～10 d
• 同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，共5 d • 给予大剂量输注FⅧ，2～3周维持体内FⅧ浓度40％-100％，然后每周2～3次
凝血酶原复合物（APCC） 但连续输注次数应不多于 5 次。 重组凝血因子VIIa（r FVIIa ） 频繁输注 (通常每2-3小时一次)