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血友病抑制物的产生与防治策


抑制物分类
抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量 ,产生抑制物的患者按照其敏感程度 分为高滴度和低滴度
• • 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答) 高滴度: > 5 BU (有免疫应答)
抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的
中华医学会血液分会血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981 CH-MA-20120322-001
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
Van Creveld protocol
-*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量 -剂量每次减少30%,最终减至10-15 IU/kg,每周3次
低剂量 方案
Malmö Protocol
• 初始抗体滴度高的患者,采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于 10BU/ml后开始ITI治疗 • 口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg/kg/d,共2d,以后2~3 mg/kg/d, 共8~10 d • 同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d,共5 d • 给予大剂量输注FⅧ,2~3周维持体内FⅧ浓度40%-100%,然后每周2~3次 预防性输注FⅧ治疗
Gouw SC, et al. Blood 2013,121:4046-55 CH-MA-20120322-001
目 录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
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抑制物产生有哪些征兆?
• 出血更频繁,更严重 • 常用剂量的凝血因子的疗效变差
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A1
90kd
A2
B
CU+
A3
80kd
C1
C2
COOH
全长的因子 VIII (FLrFVIII)
Aledort LM,Navickis RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192 CH-MA-20120322-001
what are inhibitors?World Federation of Hemophilia,2009 CH-MA-20120322-001
抑制物的影响
出血发作更难控制1-3 风险增加2
• 出血发作无法控制的风险增加 • 残疾的风险增加(例如:关节病变)
生活质量下降(QOL)4
输注频率高 (通常每 8-12 小时一次), 但连续输注次数应不多于 5 次。
重组凝血因子VIIa(r FVIIa ) 频繁输注 (通常每2-3小时一次)
Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA Novoseven Comparative (FENOC) Study. Blood 2007; 109: 546–51. CH-MA-20120322-001
去除抗体
高滴度
免疫诱导耐受ITI
中华医学会血液分会血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981 Astermark J. Semin Thromb Hemost. 2003;29:77-85 CH-MA-20120322-001
旁路ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ剂
凝血酶原复合物(APCC) 制剂
For internal use only!
ITI 治疗
ITI是免疫系统的脱敏技术,目的是清除同种抗体抑制物
高剂量 方案
Bonn protocol
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度 同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次 • 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0
如何降低抑制物的发生风险?
• 预防治疗
• 产品的选择
CH-MA-20120322-001
如何降低抑制物的发生风险?
• 预防治疗
• 产品的选择
CH-MA-20120322-001
预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低
按需治疗
累 积 抑 制 物 发 生 率 按需治疗比预防治疗抑制物产生 风险高50-60%
Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22 Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30 CH-MA-20120322-001
非遗传因素——暴露日
50% 45%
• 50%患者抑制物发生在 1-20 暴露日 • 45%患者抑制物发生在 21-50 暴露日
世界血友病联盟推荐更安全的重组因子
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1. Ingerslev J et al. Haemostasis. 1996;26 (suppl 1):118-123. 2. Brackmann HH et al. Vox Sang. 2000;78 (suppl 2):187-190. 3. Lusher JM. Semin Thromb Hemost. 2000;26:179-188. 4. Colowick AB et al. Blood. 2000;96:1698-1702.
百因止——全长链重组八因子,抑制物发生风险更低
在2011年,Aledort等2发布了对前瞻性研究进行的荟萃分析的结果,即,与全长 重组凝血因子Ⅷ相比,应用BDD重组凝血因子Ⅷ会带来更高的抑制物发生风险:
• • 新发抑制物的风险比为7.26; CI, 2.12–24.9; P = 0.0016 新发高滴度抑制物的风险比为10.8; CI, 2.17–53.7; P = 0.0037
血友病抑制物的产生与防治策略
杨仁池 中国医学科学院血液病医院 国家血友病病例信息管理中心
CH-MA-20120322-001
目 录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
何为抑制物?
血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体,又称“凝血因子抗体”,造成 凝血因子治疗无效。
如何确诊?
定性检测:
• APTT纠正试验
APTT 延长
定量检测:
• • 高滴度抑制物 (>5 BU) 低滴度抑制物 (≤5 BU)
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抑制物应对策略
高滴度 急性期治疗 治疗策略
停止应用凝血因子Ⅷ 旁路制剂 (APCC, rFVII )
止血
低滴度 加大FⅧ制剂剂量
长期策略
非遗传因素——输注剂量
在发达国家中型/轻型血友病A患者,年龄中位数为30岁, 常见于手术时,FVIII强烈暴露情况下 易发生抑制物产生风险。
手术 一次性大量输注 凝血因子浓缩物 危重出血
Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 ->Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:930-37. CH-MA-20120322-001
Aledort LM,Navickis RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192 CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
非遗传因素——治疗策略选择
按需治疗 累 积 抑 制 物 发 生 率
预防治疗
按需治疗:Crude HR: 0.68 (95% CI 0.47-0.99) 预防治疗: Crude HR : 0.58 (95% CI 0.36-0.92)
预防治疗比按需治疗抑制物产生 风险低42%
按需治疗 预防治疗
累积暴露日 一项对606例,于2000年-2010年出生,初治重症甲型血友病患者进行的多中心,前瞻性队列研究,药物暴 露为75EDs,基线基线FVIII水平< 0.01 IU / mL,结果表明:高剂量FVIII治疗(按需治疗)会增加抑制剂 风险,预防治疗可降低抑制剂发生风险。
预防治疗
累积暴露日 一项对366例初治重症甲型血友病患者进行的多中心,前瞻性队列研究,药物暴露为50EDs,基线FVIII水平 ≤2%正常值。结果表明:高剂量FVIII治疗(按需治疗)会增加抑制剂风险,预防治疗可降低抑制剂发生风险。
Gouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654 CH-MA-20120322-001
For Internal use only!
抑制物产生的危险因素
遗传 因素
• •
基因因素 家族史、种族因素
非遗 传性 因素
• • •
暴露日(exposure days,EDs) 输注剂量 药物因素

治疗策略选择
1.Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22. 2.Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30. 3.2013 WFH 血友病管理指南 CH-MA-20120322-001
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