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生物效应
四、临床应用
1、糖尿病 治疗胰岛素缺乏的各型糖尿病
①重症糖尿病（胰岛素依赖性 IDDM, Ⅰ型）
②非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, Ⅱ型） 经饮食控制或口服降血糖药未能控制者
③发生各种急性或严重并发症的糖尿病 酮症酸中毒、高渗性昏迷
④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊 娠、分娩、 创伤及手术的各型糖尿病。
代表药：依托莫司（etomoxir)
通过抑制肉碱脂酰转移酶1而明显减少2型糖尿病患 者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖；并有 一定程度的降血脂和抗酮血症作用。
对1、2型糖尿病均有效。
2、 3肾上腺素受体激动剂
➢3 –R主要存在于脂肪细胞上，激动后可刺激胰岛细胞分泌胰岛 素，增加机体对胰岛素的敏感性，调节葡萄糖分解和代谢。
4、局部反应 皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等 应有计划地更换注射部位。
5、其他
①体重增加 注射后引起腹部肥胖，以老年糖尿病患者多见，
为高胰岛素血症的表现，可换用高纯度的胰岛素或加用口服降糖药 以减少胰岛素用量。
②屈光不正 用药后血糖迅速下降，渗透压改变，晶状体内水
分外溢而出现屈光度下降，视物模糊。
2、过敏反应 牛胰岛素发生率较高
原因：异体蛋白进入人体所致 ①来自动物与人的胰岛素结构差异 ②制剂纯度低，杂质所致
处理：换用其他来源的胰岛素，尤其是人胰岛素或高 纯度胰岛素。
3、胰岛素抵抗 （1）急性抵抗
原因: 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态， 血中抗胰岛素物质增多或酮症酸中毒时葡萄糖吸收 和利用障碍，使机体暂时对胰岛素的需要量增加所致。
糖耐量降低，血糖过高，糖尿等
胰岛素 口服降血糖药
第一节 胰 岛 素
胰岛素 insulin
胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总 体积 的1% ~ 2%。 胰岛素由胰岛细胞分泌的一种蛋白激素，51 个氨基酸组成。A链21 个，B链30个，由二硫键 相连。为酸性蛋白质。人胰岛素的分子量为 5808Da.
三代
1、药理作用及机制
⑴降血糖：正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人有效
机制： ①作用于胰岛细胞膜磺酰脲受体，刺激胰岛
细胞释放胰岛素
R—IK(ATP)—电压依赖性Ca2+→ Ca2+进入细胞内→触发Ins释放
（—）
（+）
磺酰脲类作用机制
SU + SU-R → 阻滞ATP敏感的钾通道 → 钾离子 外流减少 → 细胞膜Байду номын сангаас极化 → 电压依赖性钙通道 开放 → 钙离子内流 → 触发胞吐作用与Ins释放
食物→
→氧化分解
肝糖原→
血糖 80~120 mg%
→糖原合成
糖异生→
→转变成脂肪、氨基酸
葡萄糖转运↑
葡萄糖氧化、酵解↑ 糖原合成、贮存↑ 糖转变为脂肪↑ 糖原分解和异生↓
血糖来源↓,去路↑
血糖↓
2、脂肪代谢
促进脂肪酸的转运，促进脂肪合成； 抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮 体的生成。
（—）
药用胰岛素
治疗: 消除诱因并在短时间内加大增加胰岛素用量
（2）慢性抵抗 指每日需用200U以上胰岛素并且无并发症者。
原因：a.体内产生了抗胰岛素受体的抗体 b.胰岛素受体的数目减少 c.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常
治疗：对于a可采用免疫抑制剂； 对于b和c 可换用其他物种胰岛素或改用高纯度胰岛 素，并适当调整剂量。
2、应用 轻症，尤用于肥胖者，单用饮食控制无效者
3、不良反应 发生率高、少用 ① 消化道症状 ②低血糖反应 ③酮尿或乳酸血症（可危及生命） 由于增加糖的
无氧酵解，使乳酸产生增多。
三、胰岛素增敏剂
胰岛素抵抗及胰岛细胞功能受损是目前临床糖尿 病治疗所面临的两大难题。
胰岛素抵抗有获得性和遗传性两种。
1型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖 后胰岛素抵抗可消失；
为含有2，4-二酮 噻唑烷结构的化合物
新型治疗糖尿病药物， 目前为研究热点。显著改善 胰岛素抵抗及相关代谢紊乱， 对Ⅱ型糖尿病及其心血管 并发症效果好。
[药理作用及机制] 1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2、改善脂肪代谢紊乱 3、改善高血压 4、对 Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治 ①抗动脉粥样硬化 ②明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生 5、改善胰岛ß细胞功能
糖尿病类型
➢Ⅰ型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)：自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素 分泌缺乏。须用胰岛素治疗，口服降糖药无效；
➢Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)：β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、 胰岛素抵抗(INR)。大多可用饮食控制和口服降 糖药，若效果不好需用胰岛素治疗
③胰岛素水肿 用药后部分患者出现颜面及四肢水肿，是由于
用胰岛素控制血糖后，体内发生水钠潴留。
（二）基因重组人胰岛素
通过生物工程，在基因重组的生物体内合成的； 作用机制、应用等于注射用胰岛素相同； 没用异体抗原性，使用更加安全；
口服胰岛素（己基胰岛素单一聚合物） 胰岛素吸入剂：Exubera
第二节 口服降糖药
磺酰脲类 双胍类 胰岛素增敏药 其他类
一、磺酰脲类
甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860，甲糖宁)、
氯磺丙脲（chlorpropamide)
一代
格列本脲（glibenclamide，优降糖)、 格列吡嗪（glipizide）、 格列美脲（glimepiride）
二代
格列齐特（gliclazipe，达美康） 共同的结构：苯磺酰脲
2型糖尿病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提 高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。
胰岛素增敏剂包括：噻唑烷二酮类、 3肾上腺素 受体激动剂、脂肪酸代谢干扰剂等。
（一）噻唑烷二酮类化合物
(thiazolidinediones，TZD) （也称格列酮类化合物） 包括：
罗格列酮（rosiglitazone)、环格列酮（ciglitazone)、 吡格列酮（pioglitazone)、恩格列酮（englitazone) 曲格列酮（troglitazone）
2、临床应用
①糖尿病 用于胰岛功能尚存的NIDDM 且单用饮食控制无效者
②尿崩症
仅氯磺丙脲
3、不良反应 ①皮肤过敏，胃肠道反应（常见） 肝损害（氯磺丙脲多见） ②造血系统损害：粒C减少 ③大剂量氯磺丙脲→CNS症状 ④持久性的低血糖症：较严重
氯磺丙脲较易引起不良反应； 尤老人及肝、肾功能不良者易发生。
磺酰脲类降糖机制：
②降低血清糖原水平；抑制胰岛细胞分泌 胰高血糖素;
③作用于靶器官，提高靶细胞对胰岛素的敏 感性;
④增加靶细胞膜上胰岛素受体数目与亲和力
⑵对水排泄的影响
格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿作用 这是促进ADH分泌和增强其作用的结果
⑶对凝血功能的影响
第三代磺酰脲类具有使血小板黏附力减 弱，纤溶酶原合成增加
三、作用机制
通过与靶细胞膜上的胰岛素受体结合发挥作用。
胰岛素受体（InsR） ：由2个α-亚单位及2个β-
亚单位组成。α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位， β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激 酶（ TPK ） 机制：
① Ins与亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应
胰岛素+InsR的α亚基 β亚基自身磷酸化 激活β亚基的TPK 胞内活性蛋白磷酸化反应 降血糖等生物效应
有A、B链 由二硫键以共价键相连
Frederick Banting (1891-1941)
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3.长效胰岛素
精蛋白锌胰岛素( protamine zinc insulin,PZI) glargine胰岛素
4.单组分胰岛素（monocomponent insulin,McI）
高纯度胰岛素（纯度﹥99%）
单组分胰岛素
二、药理作用
1、糖代谢 促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，
抑制糖异生，使血糖降低
② Ins诱导第二信使的形成 ③可使葡萄糖载体蛋白质重新分布到胞膜 ，加速葡萄糖 的转运
胰岛素结合位点
胰岛素
β
α
α
β
细胞外
酪氨酸激酶活性域
P (内含酪氨酸蛋白激酶 P
tyrosine protein
P kinase,TPK)
P
ADP
胰岛素受体结构及信号转导示意图
ATP 细胞内
Tyr
IRS-1
IRS-1
胰岛素及口服降血糖药
INSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS
糖尿病
由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、 脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特 征的代谢性内分泌疾病。 随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血 管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化 等多种合并症，影响病人生活质量。 临床特征
药用胰岛素多由猪、牛胰岛提取。 也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得。
（一）注射用胰岛素
一、体内过程
1、吸收 po无效，需注射给药，皮下注射吸收快 速效制剂可静滴给药
2、分布 广，血浆蛋白结合率低
3、代谢 快，t1/2<10min， 但作用可维持数小时。 主要经肝肾灭活，肝：谷胱甘肽转氨酶、 蛋白水解酶。肾：肾胰岛素酶