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一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc dt
V DLS(Cs
C)
dc/dt：溶解速率 药物在骨架材料中均匀分布，通过控制表面积，控制药物
释放处于恒速或非恒速
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一、溶出原理
将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶解调
整药物的释放。
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二、扩散原理
制成植入剂： 植入剂为固体灭菌制剂。 药物释放可分为：膜通透控释、骨架扩散、骨架溶蚀等。 用外科手术，埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年，例如
孕激素的植入剂。
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二、扩散原理
制成药树脂： 阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂 与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可 以包衣，制成混悬型缓释制剂。
缓释与控释技术
张烜 北京大学 药剂学系
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第一节 概述 定义
缓释制剂
指用药后能在较长时间内持续释放药物以 达到长效作用的制剂，药物释放主要是一 级速度过程。
控释制剂
控释制剂是指在预定的时间内药物以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。
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缓释控释制剂
口服给药 经皮给药
注射给药
固体制剂 液体制剂
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
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一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc/dt：溶解速率 D： 扩散系数
S：
dc dt
V DLS(Cs
C)
V： L：
药物粒子的表面积 介质体积 扩散层厚度
指在规定释放介质中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物， 与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，控 释制剂血药浓度更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
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二、缓/控释制剂的特点
对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高 患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
植入制剂 微球
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缓释制剂 Sustained-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其 相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且 能显著增加患者的顺应性的制剂。
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控释制剂 Controlled-release preparations
制成乳剂； 对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。
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三、溶蚀与扩散、溶出结合
药物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶涨扩散、药物 溶出的过程中，骨架逐渐变小，药物的释放过程。
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四、渗透压原理
利用渗透压原理制备成的控释制剂，基本可达零级释放。
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四、渗透压原理
原理：
片心由水溶性药物和水溶性聚合物及渗透压发生剂组成。 外面包上半透膜薄膜衣， 片面或双面用激光打孔仪打孔。
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四、渗透压原理
原理：
水通过半透膜进入片心，使药物溶解至饱和，渗透压 约4000-5000kPa，
体液渗透压为760kPa， 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，
达到控释目的。
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模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
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第三节 缓/控释制剂的设计
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
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三、缓释、控释制剂的类型
骨架型缓/控释制剂：亲水凝胶骨架片、腊质骨架片、不溶性骨 架片、丸等。
膜控型缓/控释制剂：微孔膜包衣片、丸，肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
1、剂量 一般认为上限为0.5-1.0g。 2、pKa、解离度和水溶性 药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
4、生物因素 半衰 期: 生物半衰期太短、太长不宜制备成缓释/控释制剂。 半衰期太短，药物剂量必然太大， 药物半衰期太长，本身具有长效性，无须缓释，或缓释后造成
Cs： 药物的溶解度
C： 药物浓度
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一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒径大小： 将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶
解调整药物的释放。
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一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长； 醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯 油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效延长2-3倍。
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二、扩散原理
包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
制成微囊： 微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内， 溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。
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二、扩散原理
制成不溶性骨架片剂： 以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙 烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。
增加粘度以减少扩散： 主要用于液体制剂和注射剂。
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二、扩散原理
水不溶性膜包衣制剂： 如乙基纤维素包制的微囊或小丸、片等， 包衣膜中含有部分水溶性物质作为致孔剂。 符合Ficks第一定律，药物接近零级过程 水不溶性骨架片： 药物释放是通过骨架中弯曲的孔道。 符合Higuchi方程
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二、扩散原理
利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括： 增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、 药树脂、乳剂。
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一、溶出原理
与高分子化合物生成难溶性盐 如鞣酸与生物碱药物可形成难溶性盐，其药效比母体化
合物延长2： 难溶性药物粒径增加，延缓吸收， 如胰岛素锌粗晶体（粒径10微米以上）制剂给药，其作用
延长达30小时，细晶体（粒径2微米以下）制剂给药，作用 时间约12小时。
吸收相吸收不完全，生物利用度下降。
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
吸收 吸收较慢的药物，不宜制备成缓释制剂。 可考虑通过定位释放解决。 代谢 在胃肠道易被代谢的药物如被肠壁酶系统代谢的药物不宜制
备成缓释制剂，药物代谢饱和。