胰岛素耐受性– 胰岛素抵抗 (insulin resistance, INR)
定义：病人血中胰岛素含量正常 或高于正常，但其生物效应明显 降低
分类
– 急性型：
血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量
二. 双胍类
药理作用
– 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 – 促进组织对葡萄糖的摄取 – 减少肝细胞糖异生 – 减慢葡萄糖在肠道的吸收 – 增加胰岛素与胰岛素受体结合 – 降低胰高血糖素
– 慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症
抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）
课间休息
第二节 口服降糖药
一、磺酰脲类
甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone)
– Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)
糖尿病治疗方法及展望
Ⅰ型糖尿病
– 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) – 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β 链第30
位的丙氨酸用苏氨酸代替) – 重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 – 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者
(一)、药理作用机制
降血糖
– 内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）
– 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶 细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数 目和亲和力）
对水排泄的影响
– 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用
对凝血功能的影响
– 第三代磺酰脲类 – 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶
– 钾离子转运：激活钠、钾- ATP酶，K+内 流增加，胞内K+浓度增加。
– 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减 少
二. 作用机制
胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物
– 两个13kD的α -亚单位 – 两个90kD 的β -亚单位
α -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位
β -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨 酸蛋白激酶。
– 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶 水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解
延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。
– 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加 入微量锌使制剂稳定
– 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射
四. 临床应用
重症糖尿病(IDDM, Ⅰ型） 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖 药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒 及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 合并症
酶原的活力
(二). 体内过程
口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作 用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排 出
(三)、临床应用
糖尿病
– 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿
病（饮食控制无效） – 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛
素用量
氯磺丙脲：
– 促进ADH分泌，治疗尿崩症
低血糖反应：
– 血糖 < 2.77mmol/L(50mg%)致死
– 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 – 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷
过敏反应：异体蛋白进入人体所致 反应性高血糖：
– 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖 皮质激素分泌增多，出现高血糖
胰岛素耐受性 局部反应：脂肪萎缩
(四).不良反应
胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖
(五). 药物相互作用
血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结 合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起 低血糖。 与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导） 合用，作用减弱。 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用 可造成低血糖
– 重度感染 – 消耗性疾病 – 高热、妊娠、创伤 – 手术的各型糖尿病
其它含胰岛素的制剂
极化液
– 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 – 纠正胞内缺K+ – 提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心
率失常
能量合剂
– 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 – 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰
胰岛素休克 – 精神病
五. 不良反应
作用机制假说
– 胰岛素诱导第二信使形成 – 与INsR α -亚单位结合，激活β -亚
单位的自身磷酸化，激活β -亚基上 的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的 磷酸化，进而产生生物效应 – 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜， 促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活 性，加速葡萄糖的转运
三. 体内过程
口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持 数小时 主要在肝、肾灭活
– 由两条多肽链以二硫键共价相连 – A链有21个氨基酸残基 – B链有30个氨基酸残基。
胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响
– 糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵 解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和 异生。
– 脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸 转运增加，FFA、酮体生成减少。
– 蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、 蛋白质合成增加。
第三十七章 胰岛素及口服降糖药
武汉大学基础医学院药理学系
糖尿病
发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发 病率和死亡率最高的疾病之一；
病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变 有关；
分类
– Ⅰ型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏
的胰岛素分泌功尿病
– 控制饮食 – 药物治疗 – 常用药物种类
磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）
– 胰岛素治疗
第一节 胰岛素
一. 药理作用
胰岛素的结构
– 分子量为56kD的酸性蛋白质