实用儿科临床杂志 , 2010, 25(9):621-623 关键词 :重症联合免疫缺陷病;新生儿筛查 ;造血干细胞移植;基因治疗 中图分类号:R729 文献标识码 :A 文章编号:1003 -515X(2010)09-0621-03
重 症 联 合免 疫 缺 陷 病 (severecombinedimmunodeficiency, SCID)是以 T淋巴细胞缺乏或功能异常 、伴或不 伴 B淋巴细胞和自 然杀 伤 (NK)细胞 数量 减少 或功 能缺 陷 为特点的一组疾病 。该病发病年 龄早 , 临床表 现重 , 预 后 较差 , 如果 没有 得 到及 时 的诊 断 和治 疗 , 多 在 2岁 内 死 亡。
(1)明确诊断标准 :2岁内的患儿具有经胎盘传递来的 母 继被阐明是导致 SCID的原因 , 目前有以下几种 :γc基因 、
体 T淋巴细胞或 CD3+T淋巴细胞低于 0.20, 绝对淋巴 细 胞计数 <3 ×109 L-1 , 并符合以 下至少 1 项 :①细 胞因 子
JAK3
基因
、IL-7Rα基因
2 SCID的临床表现及早期识别 SCID一般在 2 -7个月 发病 , 早 期临 床表现 不典 型 ,
可仅表现为对局 部用 激素无 效的 难治 性湿 疹 , 也 可表 现 为重症感染 , 并 同时伴 有生 长发 育停 滞 。感 染的 特点 为 临床表现重 、不易 治愈 、反复 或是 条件 致病 菌感 染 , 部 分 患儿出现持续性腹泻 。感染谱十 分广泛 , 包括 细菌 、病 毒 和真菌 。细 菌感 染 以中 耳 炎 、肺炎 和 皮 肤感 染 多 见 , 另 外 , 播散性 卡 介 苗 (BCG)感 染 也 很 常 见 。巨 细 胞 病 毒 (CMV)感染是最常见 的机会 性感染 , 也 是 T淋巴 细胞 缺 陷的一个重要 标志 。真 菌感 染主 要表 现为 鹅口 疮 , 反 复 的真菌感染可 导致喂 养困 难和 体质 量减 轻 。目 前 , 临 床
减少症 (耳聋 )
缺陷 (干细胞缺陷 )
DCLRE:DNA交联修复蛋白 1C;dATP:脱氧三磷酸腺苷 ;AR:常染色体隐性遗传 ;JAK:Janus相关激酶 ;RAG:重组激活基因 ;XL:X连锁遗传 ;＊非典 型 SCID可能表现为存在有 T淋巴细胞, 由 T淋巴细胞前体发生下效基因突变或体细胞突变导致
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原发性重症联合免疫缺陷病
陈同辛 , 金莹莹
(上海交通大学医学院附属新华医院 儿内科 , 上海市儿科医学研究所 免疫研究室 , 上海 200092)
PrimarySevereCombinedImmunodeficiency
1 SCID的流行病学现状 该病发病率尚未确定 , 国外报道为 1 /10 万 ～ 2 /10 万
(活产婴 )[ 1] 。临床有 很多患 儿未得 到及 时诊断 即死 亡 , 因此该病发病 率远远 低于 实际 发病 率 。并 且 , 目 前大 部 分有关发病率的研究都是基于 病例的统计研 究而非队 列 研究 , 所以统计得到的发病率不 能完全反映 真实发病 率 。 由于我国大陆尚未 建立完善 的原发 性免疫 缺陷病 (PID) 登记制度 , 尚缺乏 SCID发病率的临床统计学数据 。
反应低于健康对照组的 10%或循环中出现母体淋巴细胞 。 新 。与 2007 年的会议相比 , 增加了 2个新的分类即 Coro-
报道 的 第 1 例 SCID病 例 是 在 20 世 纪 50 年 代 的 nin-1A缺陷 和 DNA PKcs缺陷 。 目前 SCID的分 类 见 表
Switzerland[ 5] , 继 Bruton[ 6] 发现 先天性 无丙 种球蛋 白血 症 1[ 7] 。在 SCID中 , X-SCID是最常见的 , 其次是 ADA缺陷 ,
降低 降低 降低
NK细胞正常 γ/δT细胞正常 NK细胞正常
AR IL-7 受体 α链缺陷
AR
CD45缺陷
AR T淋巴细胞受体 CD3δ、CD3ε或
CD3ζ链缺陷
Coronin-1A缺陷
显著降低
正常
降低 胸腺存在
AR T淋巴 细胞 从胸腺 迁出 和定 位
T-B-SCID＊
障碍
RAG1 /2 缺陷
出生即缺 乏 (无 效突 出生即缺乏 或 进行性降低 肋骨软 骨交 界处 呈 喇
AR ADA缺乏 , 淋 巴 毒性 代 谢产 物
变 )或进行性降低 进行性降低
叭形
增加 (dATP, S-腺苷同型 半胱氨
酸)
网状发育不良
显著降低
降低或正常
降低 粒细胞减少症 , 血小 板
AR T、B淋巴 细胞和 髓样 细胞成 熟
显著降低
显著降低
降低 VDJ重组缺陷
AR RAG1 或 2完全缺陷
DCLRE1C(Artemis)缺陷 显著降低
显著降低
降低 VDJ重组缺陷 , 对辐 射
AR ArtemisDNA重 组 酶 修 复 蛋 白
敏感
缺陷
DNAPKcs缺陷
显著降低
显著降低
降低 不详
AR DNAPKcs重组修复蛋白缺陷
ADA缺陷
正常或升高 正常或升高
降低 降低
NK细胞显著降低 NK细胞显著降低
XL IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 和
IL-21受体共用 γ链缺陷 AR JAK3信使激酶缺陷
IL-7Rα缺陷 CD45缺陷
CD3δ/CD3ε/CD3ζ缺陷
显著降低 显著降低 显著降低
正常或升高 正常 正常
、CD 基因 45
、
CD3δ/CD3ε/CD3ζ基
因 、Coronin-1A基 因 、 RAG1 /2 基 因 、DCLRE1C (Artemis)
共有的 γ链 (γc)基因突变 ;②JAK3 基因突变 ;③RAG1 基因 、DNAPKcs基因和 ADA基因 , 见表 1。
或 RAG2 基因突 变 ;④ IL-7Rα基 因突变 ;⑤腺苷 脱氨 酶 自从 1970 年 WHO在日内瓦成立了对 PID进行 分类
之后 。当时这一 综合征 被称为 Swiss型 无丙 种球 蛋白 血 再者是 IL-7Rα缺陷和 JAK3缺陷 , 其余种类比较罕见 。
表 1 SCID分类及特点
疾病
循环 T淋巴细胞 循环 B淋巴细胞 血清 Ig
相关特征
遗传类型 基因缺陷或可能的发病机制
T-B+SCID＊
γc缺陷 JAK3缺陷
显著降低 显著降低
2007年 5月 , SCIDNBS工作组在加利福 尼亚州 的圣 弗兰西斯科召开会议 , 与会代表包括 NBS专家 、儿童免疫 学家和儿科移植中 心专家 等 , 其目的 是唤起 大家对 SCID NBS的重视及 探讨 更好 、更简 单的 筛查 方法 。此 次会 议 达成 4点共 识 :(1)NBS应 当 继续 在一 些试 点 进行 并 推 广 ;(2)检测方法需 进一 步 优化 ;(3)筛查 计划 应 与确 诊 和后续治疗相结合 ;(4)样本集中库和相关机构应当 保证 检测的 有 效 性和 合 法 性 , 并 随 访 跟 踪 以 指 导 以 后 的 治 疗 [ 3] 。对于 NBS结果阳性 的人群 , 应回顾 病史 并行进 一 步检查 , 以明确诊断 , 病史主要包括 个人史 (感染史 和皮 疹史 )和家族史 , 尤其是家族中是否有类 似疾病患者 和早 期夭折者 , 父母是否为近亲结 婚等 ;体格检查 时重点 检查 肝 、脾 、淋巴结是否大 , 皮肤有无出 血点及皮疹 , BCG接种 处是否有破溃等 ;实验室检查主要包括血常规 、血清 Ig检 测和淋巴细胞 亚群检 测 , 在 此需要 强调 的是 当血 常规 淋 巴 细胞绝对计数 <2 000 ×106 L-1时 , 应高度警惕 SCID的 可能 , 利用流式细 胞术检测淋 巴细胞亚群 (CD3 +、CD4 +、 CD8 +、CD19 +、CD16 + /56 +)不 仅可 初步 诊断 SCID, 并且 可 大致确定所属类型 。对于不能 确诊的患儿 , 应随访 观察 , 定时到医院行免疫功能检测 。
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第 25 卷第 9期 2010 年 5月 JApplClinPediatr, Vol.25 No.9, May2010区别 。 SCID最大 的特点就是 B淋巴 细
关于 SCID的诊断 , 泛美免疫缺陷病组 (Pan-American 胞和 T淋巴细胞 同时存 在缺陷 , 这 也是与 Bruton病最 大
CHENTong-xin, JINYing-ying (DepartmentofPediatrics, XinhuaHospital, DepartmentofImmunity, ShanghaiInstituteforPediatricResearch, ShanghaiJiaotongUniversity SchoolofMedicine, Shanghai200092, China)
摘要:重症联合免疫缺陷病(SCID)是一组严重威胁儿童健康的疾病 , 发达国家已将其纳入新生儿筛查的范围 。 近年人们对该 病的认识逐渐提升 , 一些新的基因突变被不断发现 , 分型不断更新 , 同时诊疗方法也取得了很大进展 。 现将 SCID的流行病学、临床 表现、诊断、分型及治疗的最新进展进行简单的介绍 。
医师对该病的 认识还 远远不 够 , 很 多医 师认 为该 病发 病 率低 , 未给予足 够的重 视 , 临 床有 很多 SCID患儿 因未 得 到及时的诊断和治疗而死亡 , 因 此尽早确诊 SCID对 提高 患儿生存率至关重要 。
目前 以 人 群 为 基 础 的 新 生 儿 筛 查 (newbornscreening, NBS)主要应用于遗传性疾病 , 尚未 开展有关 PID的 NBS。 2001 年 , 美国疾 病预 防控 制中 心 (CDC)拟 建立 一 种以脐带血 T淋巴细胞计数为标准的 NBS;2005年 , Chan 等 [ 2] 报道利用定量 PCR法检 测干血 斑 DNA中 T淋巴 细 胞受体基因切除环 (T-cellreceptorgeneexcisioncircles, TRECs)作为 SCID的 NBS方法 , 目 前该 方法 已成 为美 国 各州 SCIDNBS的常规方法 。