第十五章遗传性和代谢性疾病第一节概述一、染色体病染色体病是由于先天性染色体数目异常或结构畸变引起的具有一系列临床表现的综合征，是先天性多发畸形、不明原因智力发育迟缓以及胎儿自然流产的重要原因。
染色体畸变在活产新生儿中的发生率为0.5%～1%。
1.临床表现染色体病按畸变累及染色体的不同分为常染色体病和性染色体病常染色体病常染色体病是指由于1～22号染色体数目或结构异常所引起的疾病其共同的临床表现是先天性非进行性智力低下、生长发育迟缓、伴有面部、四肢、内脏的多发畸形以及皮肤纹理的改变性染色体疾病性染色体疾病是指由于X或Y染色体数目或结构异常所引起的疾病其共同的临床表现为性发育不全或两性畸形，部分患者表现为生殖力下降、继发性闭经、智力落后等2.诊断方式染色体核型分析荧光原位杂交技术（FISH）二、遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病是指由于人体内某些酶、膜及受体等生物活性物质的遗传缺陷而导致的疾病，大多为单基因遗传病，约80%以上属常染色体隐性遗传。
1.临床表现①新生儿期新生儿期即发病者病情通常较严重。
①新生儿期神经系统症状是新生儿期最先出现的常见症状吸吮和喂养困难呼吸异常或暂停消化系统症状拒食、呕吐、腹泻持续黄疸伴生长迟缓肝大伴低血糖和惊厥心血管症状心力衰竭、心脏畸形、心律异常代谢紊乱尿液异味、尿酮阳性、低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒②反复发作的遗传代谢性疾病的急性症状约1/3遗传代谢性疾病患儿有无症状期，甚或迟至青春期或成人期才发病，感染发热、饥饿、摄食大量蛋白质食物、疫苗接种等可能为发病诱因，患儿在两次发作间期可完全正常。
③慢性渐进性表现消化系统症状食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻神经系统症状进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍及其他中枢和外周神经功能异常较常见进展缓慢者有生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失调和与外界交流困难等非特异性症状肌肉症状肌力和肌张力低下，在新生儿期即出现的严重全身肌张力低下和进行性肌病极有可能为遗传性疾病所致2.诊断方案由简而繁、由初筛至精确、按一定的步骤选择进行3.治疗和预防治疗目标纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变治疗手段饮食限制、药物干预和其他代谢调控等治疗原则控制毒性代谢产物蓄积、替代终末代谢产物、辅助因子替代治疗、基因转移治疗等预防措施①在人群中和患者亲属中进行携带者检出，进行遗传学咨询，避免近亲婚配②严重的显性遗传的患者要节育或绝育③对高危妊娠进行产前诊断，阳性者可根据具体情况选择终止妊娠，减少严重出生缺陷④广泛开展遗传代谢病的新生儿筛查第二节新生儿筛查一、概述新生儿筛查是指在新生儿期通过血液或尿液的检查对某些危害严重的先天性或遗传代谢性疾病进行群体筛查，使他们在临床症状尚未出现之前或临床表现比较轻微时得以早期诊断，从而可以早期进行治疗。
二、筛查对象每例活产婴儿均为新生儿筛查的对象三、主要筛查疾病（一）先天性甲状腺功能减低症1.概述：儿科最常见的遗传代谢内分泌疾病之一，是由于先天性甲状腺发育不良、或甲状腺合成途径中酶缺陷所致，女性与男性患儿比例约为2：1。
2.临床表现新生儿期可出现喂养困难、面部水肿、哭声低下、反应不良、低体温、生理性黄疸延长、腹胀、便秘、脐疝等症状以后出现生长发育明显落后、智力低下、生理功能低下、具有特殊面容和体态头大、颈短、皮肤苍黄干燥、毛发稀少、面部黏液性水肿、鼻梁低平、舌大而宽厚、常伸出口外等3.诊断通过新生儿筛查如获得早期诊断和治疗则可防止体格和智能发育障碍，如在生后1～2个月内得到治疗，神经系统可以不受损害。
（二）苯丙酮尿症1.概述：由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致的一种常见的氨基酸代谢病。
属于常染色体隐性遗传病2.临床表现此病最突出的特点是智力低下，患儿出生时表现正常，一般在出生后3～4个月左右出现智力低下、表情呆滞、易激惹等由于黑色素合成不足，病儿生后数月毛发，皮肤，巩膜色泽变浅皮肤干燥伴湿疹从尿液，汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味3.诊断和预后此病如能及早发现，在出生后1个月内即开始正规治疗，智力发育可接近正常，在2～3岁以前开始治疗，可限制脑损害的发展，但如果已经发生脑损害则难以恢复。
（三）红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种遗传性溶血性疾病，是我国华南及西南省最常见的遗传病之一。
主要表现为急性溶血性贫血和高胆红素血症，在新生儿期可导致核黄疸而遗留智力低下。
早期诊断可防止神经系统不可逆损伤。
（四）先天性肾上腺皮质增生症是一组先天性常染色体隐性遗传疾病，是由于类固醇激素合成过程中酶的先天性缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇完全或部分受阻。
临床上可出现女性男性化或性幼稚，男性假性性早熟或女性化，导致假两性畸形。
此外可有低血钠或高血压等多种综合征四、新生儿筛查的步骤及主要方法步骤①收集血或尿标本②筛查实验室进行分析③复诊与确诊检查④长期、合理的治疗与监测方法①细菌抑制法②放射免疫分析③时间分辨荧光免疫法④酶免疫分析法⑤串联质谱技术第三节21-三体综合征一、病因21-三体综合征又称Down综合征，俗称先天愚型。
本病为最常见的常染色体疾病，在活产婴中发生率为1/600～1/800。
21-三体综合征的发生与母亲妊娠年龄过大、遗传因素、妊娠时使用某些药物或放射线照射等有关。
二、临床表现智能低下智能低下程度不同，随年龄增长，其智能低下表现逐渐明显，多为中、重度特殊面容眼距宽，鼻梁低平，眼裂小，眼外侧上斜，有内眦赘皮，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多体格发育迟缓，身材矮小，头围小于正常，骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错位，头发细软而少，四肢短，手指粗短，韧带松弛，关节可过度弯曲，小指向内弯曲。
动作发育和性发育都延迟皮肤纹理特征通贯手、手掌纹atd角增大；第4、5指桡箕增多，脚（足母）趾球胫侧弓形纹和第5趾只有一条褶纹等其他30%的患儿伴有先天性心脏病、消化道畸形，腭、唇裂，多指（趾）畸形畸形等免疫功能低下易患各种感染，白血病的发生率增加三、诊断1.标准型患者体细胞染色体为47条，有一条额外的21号染色体。
核型为47，XX（XY），+21，此型最常见，占95%。
是因亲代（多为母方）的生殖细胞染色体在减数分裂时不分离所致。
双亲外周血淋巴细胞核型均正常。
1.标准型2.易位型是发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，其额外的21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。
D/G易位最为常见，D组中以14号染色体为主，核型为46，XX（XY），-14，+t（14q21q），少数为15号染色体。
另一种为G/G易位，是由于组中两个21号染色体发生着丝粒融合形成等臂染色体或21号易位到一个22号染色体上。
核型为46，XX（XY），-21，+t（21q21q），或46，XX（XY），-22，+t（21q22q）。
3.嵌合体型患儿体内有两种或两种以上细胞株（两种多见），一株正常，另一株为21-三体细胞。
因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所致。
核型为46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。
临床表现取决于正常细胞所占百分比。
四、再发风险评估标准型21-三体综合征的再发风险率为1%，母亲年龄愈大，风险愈高如母方为D/G易位，则每一胎都有10%的风险率21/21易位携带者，其下一代100%罹患本病如父方D/G易位，则风险率为4%五、鉴别诊断本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别先天性甲状腺功能症状：出生时即有嗜睡、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘、生理性黄疸消退延迟等舌大而厚，皮肤粗糙可检测血清T4、TSH和染色体核型无21-三体的特殊面容六、治疗和预防目前尚无有效治疗方法。
注意预防感染，加强教育和训练，使其逐步自理生活，从事力所能及的劳动。
如伴有其他畸形，可手术矫正。
应注意避免可能导致染色体异常的危险因素，开展血清学产前筛查，对高危病例进行产前诊断，确诊病例可根据情况选择终止妊娠。
随堂小练：关于21-三体综合征下列哪项不正确A.本综合征不属于常染色体畸变B.小儿染色体病例中最常见的一种C.母亲年龄越大本病的发病率越高D.50%的患儿在胎儿早期即夭折流产E.活婴中发生率约为1/800-1/600『正确答案』A随堂小练：患儿女，5岁，门诊诊断为21-三体综合征，其核型分析为46，XX，-14，+t（14q21q）。
最可能由于下列哪种染色体畸变所致A.染色体易位B.染色体缺失C.染色体倒位D.染色体重复E.染色体重叠『正确答案』A第四节Turner综合征一、概述Turner综合征又称先天性卵巢发育不全综合征，是最常见的性染色体疾病，也是人类唯一能生存的染色体单体综合征。
二、临床表现由于遗传物质丢失的量的不同，Turner综合征患者的临床表现亦不一致，即Turner核型与表型间存在依赖性。
特殊的体征：如颜面部皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼、盾状胸、乳距增宽、乳头内陷等特殊体征典型的Turner综合征·在出生时身长及体重落后·手背和足背明显浮肿，后颈部皮肤松弛，以后渐形成颈蹼·出生后身高一直生长缓慢，至成人时身高在135～140cm之间生长发育落后·出生时身高、体重落后·出生后身高增长缓慢，身高在同年龄同性别正常儿童身高的第3百分位以下·成年期身高为135～140cm·骨龄落后躯体特征·后发际低，颈短，50%有颈蹼；盾型胸，乳头间距增宽，肘外翻，多痣性发育不良·患儿为女性表型，但缺乏第二性征·青春期无女性性征发育，外生殖器发育不良，阴毛和腋毛少或无，子宫发育不良（条索状性腺内虽有基质但无滤泡，充满结缔组织）。
乳腺不发育、原发性闭经其他畸形·35%患儿伴有心脏畸形（主动脉缩窄）·肾脏畸形（马蹄肾、异位肾、肾积水等）；·指（趾）甲发育不良；第4、5掌骨较短等智力·大部分患儿智力正常，约18%的患者有智力障碍实验室·血清FSH、LH增高，而雌二醇水平较低三、诊断和鉴别诊断诊断·常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊·根据典型的临床表现及染色体核型分析可确诊鉴别诊断生长激素缺乏症青春期发育迟缓Noonan综合征四、治疗和预后改善其最终成人期身高和性征发育，保证患儿心理健康。
基因重组人生长激素性激素替代治疗随堂小练：产前确诊先天性卵巢发育不全综合征的方法是A.超声波检查B.X线检查C.抽取羊水进行染色体检查D.母血甲胎蛋白测定E.抽取羊水进行DNA检查『正确答案』C随堂小练：先天性卵巢发育不全综合征患者，成年后是否有生育能力取决于A.新生儿期即开始治疗B.使用的雄激素种类C.染色体核型D.是否加用人生长激素E.青春期开始治疗『正确答案』C随堂小练：患儿女，12岁，身高109cm，小学5年级，学习成绩欠佳，新生儿时手足背肿。