• 在免疫治疗期间真正的获得性耐药。
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SharmaP et al, Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723.
肿瘤免疫治疗耐药的机制
在免疫治疗后肿瘤细胞可以 躲避T细胞的攻击
• 肿瘤细胞 • T细胞 • APC • 肿瘤微环境
Oncologist.2018Apr;23(4):410-421.
Weeks
Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
单药ICIs治疗的挑战： 部分患者的持久获益，原发性/适应性耐药比例高
IpilimPD-1/ PD-L1治疗NSCLC1-5
1st-line
100
MAPK通路和PTEN表达缺失
通过MAPK通路表达的致瘤信号产生的VEGF和IL-8、包括很多其它的分泌蛋白，可以抑制T细胞的招募和功能。
PTEN是一个抑制PI3K通路活性的脂质磷酸酯酶。而PI3K通路在肿瘤增殖和存活等一些关键细胞加工处理过程中 起到调节作用。PTEN的缺失可以增加多种瘤种PI3K-AKT通路的活性。
肿瘤一开始对免疫治疗有反应，但是一段时间后肿瘤复发或进展。
临床上表现为患者无抗肿瘤免疫反应
临床上表现为患者起始对免疫治疗有反应，但后期进展
• 实际上的确没有激活的免疫反应。
• 实际上抗肿瘤免疫反应是激活的， 但被检查点或其他适应性耐药机制
抑制了免疫激活。
• 在治疗开始前人群异质性和耐药细胞 株已经存在。
免疫检查点抑制剂的耐药机制及其对策
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免疫治疗的反应模式
Tumor burden
220% 200% 180% 160% 140% 120% 100%
80% 60% 40% 20% 0%
超进展 Hyperprogression
原发性抵抗（耐药） Primary resistance
2nd-line
80
55
60
80
81
82
86
40
20
45
20
19
18
14
0
Nivolumab治疗NSCLC ( 2 线)，18%的患者OS 3年
KN-024: PD-L1 50%; KN-010: PD-L1 1%
原发性/ 适应性耐药，比例非常高，尤其是 二线或以上治疗 获得性耐药，比例小（一旦有效，大部分患 者反应持久）
2N01E5ngDleJcM18e.d；. 2La0n1c6eNt.o2v01106;3D7e5c(1192).:18J2T3h-o1r8a3c3.O；ncNolE.n2g0l1J6MNFeoodvr.;i12n10t(1e15r1nSO)ac:Sltu321s2e0;3.N7o3E(nn1gl7y)l:1J6M27e-d3.92.；016NJEunl g1l3J. Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.；Lancet.
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1. SharmaP et al, Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723. 2. Peng W et al, Cancer Discov.2016 Feb;6(2):202-16.
WNT/β-连环蛋白信号通路-β-连环蛋白信号活化
β-连环蛋白是WNT信号通路的组成性成分。 CCL4是吸引CD103+DCs的一个趋化因子。在
肿瘤免疫治疗耐药的分类
术语 原发性耐药 适应性免疫耐药
获得性耐药
描述 肿瘤对于免疫治疗无反应，而反应缺失的机制可能包括适应性免疫耐药。 免疫系统能够识别肿瘤，但是肿瘤能够通过适应免疫攻击来保护自己。考虑到免疫细胞和肿瘤细胞相互作 用的进化特点，适应性免疫耐药可能在临床上表现为原发性耐药、混合反应或者获得性耐药。
HLA表达缺失
TAP（transporter associated with antigen processing）：抗原加工相关转运体
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肿
瘤
细
蛋白酶体
胞
内
源
性
抗
原
的
加
工
处
理
和
呈
递
SharmaP et al, Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723.
有研究发现在30%的黑色素瘤中， PTEN的缺 失和免疫检查点抑制剂的耐药有关。
39例黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗
肿瘤基因组计划TCGA的黑色素瘤数据库中，PTEN缺失和IFN-γ基 因表达的下降、颗粒酶B和CD8+T淋巴细胞浸润的减少显著相关。
与有T细胞炎症的肿瘤相比，PTEN删除和突变在没有T细胞炎症的 肿瘤中发生频率更高。
b) WNT/β-连环蛋白信号通路--β-连环蛋白信号活 化；
c) IFNγ信号通路缺失； d) 肿瘤抗原表达缺失后导致T细胞反应减少； e) 组成性的PD-L1表达
原发性和适应性耐药
信号通路的改变： • MAPK • PI3K • WNT • IFN 缺少抗原突变 肿瘤抗原表达 缺失
抗原加工机制的 改变 组成性PD-L1表 达
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原发性和适应性耐药的肿瘤细胞内在机制 原发性和适应性耐药的肿瘤细胞外在机制 获得性耐药机制 Forinternaluse only
原发性和适应性耐药的肿瘤细胞内在机制
肿瘤细胞中表达或抑制某些基因和途径，以防 止免疫细胞浸润或在肿瘤微环境中发挥作用
a) 促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路改变 和/或同源性 磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog, PTEN）表达缺失，缺失的PTEN能够 增强PI3K信号通路；
小鼠模型中， 由于CCL4表达的降低，β-连环 蛋白升高的肿瘤缺少CD103+DCs（DCs的一 个亚集）。 β-连环蛋白缺少的小鼠肿瘤对免疫检查点抑制 剂有反应。 无T细胞炎症的人类黑色素瘤中显著高表达肿瘤 内在的β-连环蛋白信号基因，从而肿瘤微环境 中缺乏T细胞和CD103+DCs。
适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance
假性进展 Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） Acquired resistance
Long-term response
-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40 Forinternaluse only