肾素肾素-血管紧张素系统 及其抑制剂
第一节 肾素-血管紧张素系统 肾素RAS） （RAS）的组成及功能
RAS组成： 组成： 组成 肾素 血管紧张素转化酶 (ACE) 血管紧张素原及血管紧张素 (Ang) 血管紧张素受体（ 血管紧张素受体（AngⅡ受体：AT-R） Ⅱ受体： ） 局部组织RAS 局部组织 激肽释放酶—激肽 激肽—前列腺素系统 激肽释放酶 激肽 前列腺素系统
血管紧张素原
激肽原
↓肾素
血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
↓
缓激肽 → B2-受体 受体
↓
← ACE → ↓
失活肽
↓
NO EDHF PGI2
血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ
↓ AT1
醛固酮释放 →水钠潴留 水钠潴留 外周阻力↑ 血管收缩 → 外周阻力 促生长增殖→心血管重构 促生长增殖 心血管重构 促交感末梢 NE 释放
ACEI 的适应证
疗效肯定的适应证 ＊高血压 ＊CHF ＊心肌梗塞 ＊ LVH ＊糖尿病肾病 可能适应证 ＊心肌缺血 ＊脑血管意外 ＊动脉粥样硬化 ＊非糖尿病肾病
ACEI 的不良反应
与AngⅡ↓有关的反应： Ⅱ 低血压、高血钾、肾功能受损。 与BK有关的反应: 咳嗽、血管神经性水肿。 久用血锌降低或巯基引起 皮疹、味觉及嗅觉障碍，粒细胞减少、 蛋白尿等。 应用禁忌： 肾动脉狭窄，严重梗阻性心肌病等禁用; 严重心衰、严重咳嗽、妊娠妇女等慎用。
对心血管功能的影响
血压升高 心脏功能受影响小 肾脏：尿生成减少； AngⅡ抑制肾素分泌 抑制肾素分泌。 肾脏：尿生成减少； Ang 抑制肾素分泌。 内源性纤溶系统 纤溶 BK → tPA↑ ↑ ACE ↓ 血栓形成 AngⅡ→ PAI-1↑ 动脉硬化
RAS与疾病的关系 与疾病的关系
1. 心血管疾病： 高血压、CHF、冠心病及 心血管疾病： 高血压、 、 心血管重构等 2. 其它疾病 3. ACE 基因多态性与疾病 基因多态性与疾病: 心肌梗塞、 心肌梗塞、 LVH、肾功能恶化等 、
ACEI 治疗CHF 的作用 治疗CHF
①抑制循环及局部组织RAS，抑制BK降 解，从而降低心脏前后负荷，降低心肌 耗氧量，使心输出量增加，心、脑、肾 血流量增加； ②有利于CHF病人神经内分泌水平和心功 能的恢复； ③阻止或逆转心肌及血管壁肥厚作用。
AngⅡ→AT1 Ⅱ
PLC-β PLD2 PLA2 AC↓
IP3 →［Ca2+］i ↑ ［ DAG → PKC AA cAMP↓ PG 、TXA2 LT PKA↓
Ca2+内流，Ca2+释放，c-fos、c-myc、c-jun 表达 内流， 释放，
AT1信号转导通路
RAS的生理和病理生理作用 RAS的生理和病理生理作用
ACEI与药物的相互作用 ACEI与药物的相互作用
利尿药：常与排钾利尿药合用于高血压 利尿药： 和CHF，明显增效。 ，明显增效。 β-受体阻滞剂：可合用。 受体阻滞剂： 受体阻滞剂 可合用。 钙拮抗剂：与DHPs合用有明显协同作用， 钙拮抗剂： DHPs合用有明显协同作用 合用有明显协同作用， 用于严重高血压或顽固高血压效果良好。 用于严重高血压或顽固高血压效果良好。 地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。 地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。 环加氧酶抑制剂：与强抑制剂合用疗效 环加氧酶抑制剂： 可降低。 可降低。
benazeprilat fosinoprilat 37 11(21) 肾+(胆) 胆 5～20 ～ 1 10～40 ～ 34 4* 胆+肾 肾 10～80 ～ 1 ﹥50
剂量(mg) 12.5～50 剂量 ～
ACEI的临床应用及进展 ACEI的临床应用及进展
高血压
高血压病与RAS 高血压病与RAS 降压机制及疗效 ACEI的降压特点: ①降压明显但不伴有反射性心 ACEI的降压特点 的降压特点: 率增加； 率增加；②长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢 障碍； 防治或逆转心血管重构； 不减少心、 障碍；③防治或逆转心血管重构；④不减少心、脑、 肾等重要器官血流量， 肾等重要器官血流量，能改善糖尿病肾病者的肾血 改善生活质量的作用优于其它抗高血压药； 流；⑤改善生活质量的作用优于其它抗高血压药； ⑥长期用药无耐受性，停药无反跳现象。 长期用药无耐受性，停药无反跳现象。
血管紧张素受体亚型的特点
受体亚型 氨基酸/ 氨基酸/分子量 与AT1A同源 AngⅡ Ⅱ 亲和力 AngⅢ Ⅲ 信息转导 主要分布 选择性拮抗剂 Ki﹤1 nmol/L ﹤ Ki ≈30 nmol/L G蛋白偶联，激活PLC、PLA2 蛋白偶联，激活 蛋白偶联 ＋通道，抑制AC PLD2、Ca2＋通道，抑制 肾上腺、 肺、血管、肝、 肾上腺、 血管、 肾、脑 脑垂体 洛沙坦 Ki﹤50 nmol/L ﹤ DTT AT1A 359 / 40855 AT1B 359 / 40949 94% AT2 363 / 41220 34% Ki﹤1 nmol/L ﹤ Ki﹤10 nmol/L ﹤ 激活蛋白酪氨酸 磷酸酯酶 胎胚组织、幼脑、 胎胚组织、幼脑、 肾上腺髓质、卵巢 PD123319 CGP42112A
ACEI 与 ACE 结合
←ACE ←卡托普利 卡托普利
ACEI 的药理作用
(1) 减少 减少AngⅡ生成： Ⅱ生成： 舒张血管， 改善全身及心、 ① 舒张血管 ， 改善全身及心 、 肾 、 脑血流 动力学； 减少醛固酮释放， 动力学；②减少醛固酮释放，减少水钠潴 抑制交感递质释放； 留；③抑制交感递质释放；④逆转心血管 重构。 重构。 (2)保存 的作用 保存BK的作用 保存 (3)抗氧化与清除自由基作用 抗氧化与清除自由基作用 (4)其它：肾素释放增加，Ang(1-7)生成增加 其它：肾素释放增加， 生成增加 其它
AngⅡ AngⅡ生成的其它途径
chymase（糜酶）途径： 糜酶为特异性 （糜酶）途径： AngⅡ生成酶，30kD，在肥大细胞、内皮 Ⅱ生成酶， ，在肥大细胞、 细胞、间质细胞中合成并贮存， 细胞、间质细胞中合成并贮存，分布于心 间质区、血管周围区域等， 间质区、血管周围区域等，是心血管局部 AngⅡ的主要生成途径。 Ⅱ的主要生成途径。 afamostat 敏感途径： 可被 afamostat 抑 敏感途径： 制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、 制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、组织蛋白 酶G、血管舒缓素可能参与 、血管舒缓素可能参与AngⅡ的生成。 Ⅱ的生成。
心肌肥厚
心脏重构（remodeling ）包括心肌细胞和非肌细胞的 心脏重构（ 肥大增生， 肥大增生，伴左室形态结构的改变和心脏机械功能的 减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。 减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。 左心室肥厚（LVH）能降低冠状血管储备，是增加心 左心室肥厚（ ）能降低冠状血管储备， 血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。 血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。 引起重构的因素： ①机械因素如压力负荷；②神经因 引起重构的因素： 机械因素如压力负荷； 素如NE；③内分泌因素如甲状腺素、AngⅡ等。 素如 ； 内分泌因素如甲状腺素、 等 AngⅡ的促生长作用主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌 的促生长作用主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌 的促生长作用 表达， 基因 (c-fos， c-myc，c-jun)表达，还激活一些肽类生 ， ， 表达 长因子(如 的表达， 的发生。 长因子 如PAF)的表达，后者可能也参与 的表达 后者可能也参与LVH的发生。 的发生 ACEI的逆转作用主要是影响心肌组织 的逆转作用主要是影响心肌组织 的逆转作用主要是影响心肌组织AngⅡ的促生长 的促生长 作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。 作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。不仅逆转 心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。 心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。
↓
血管舒张 抗生长增殖
肾素分泌及调节
肾内机制 致密斑 NaCl 腺苷释放 PG释放 释放 肾素释放
肾内压力感受器 交感神经张力 体液因素： 体液因素：PG, DA, AVP, NE, AngⅡ 药物：袢利尿药、 抑制、 药物：袢利尿药、RAS抑制、利尿或扩管药、 抑制 利尿或扩管药、 抗交感药、 抗交感药、NSAIDs 细胞内调节机制： 细胞内调节机制：cAMP 、Ca2+
常用药及其药动学特点
药 名 活性基团 活性产物 F (%) T1/2 (h) 消除 次/日 日 T/P (%) 70 2 肾 2～3 ～ ﹤40 卡托普利 依那普利 赖诺普利 苯那普利 captopril enalapril lisinopril benazepril SH COOR enalaprilat 40 11 肾 2.5～10 ～ 1～2 ～ 50～80 ～ 25 12 肾 10～40 ～ 1 40～70 ～ COOH COOR 福辛普利 fosinopril POOR
基 因 DD DI II IgA肾病 肾病(%) 肾病 肾功正常 肾功恶化 0 47 53 60 40 0 IDDM患者 例) 患者(例 患者 合并肾病 23 35 4 不合并 19 28 15
第二节 血管紧张素转化酶抑制剂
ACEI 的分类及药动学特点
药代动力学分类 药代动力学分类: (1)卡托普利类似药 卡托普利类似药 (2)前体药 前体药(Prodrugs) (3)赖诺普利类似药 前体药 赖诺普利类似药 化学结构分类 (1)含巯基类 (2)含羧基 化学结构分类: 含巯基类 含羧基 类 (3)含次膦酸基类 含次膦酸基类 药动学特点：⑴多为前药 ⑵多经肾排泄， 药动学特点： 多经肾排泄， 部分双通道排泄 ⑶作用时间长于血浆 半衰期
依那普利 enalapril 前药, 起效慢, 长效, 强效, 前药 起效慢 长效 强效 肾功不良者清 除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。 除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。 赖诺普利 lisinopril 为依那普利拉的赖氨酸衍生物， 为依那普利拉的赖氨酸衍生物，原形由肾 排泄。长效，缓效，强效。 排泄。长效，缓效，强效。 苯那普利 benazepril 前药，快效，长效， 前药，快效，长效，部分与葡萄糖醛酸结 主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。 合，主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。 福辛普利 fosinopril 为次膦酸基前药，长效，部分与葡萄糖醛 为次膦酸基前药，长效， 酸结合， 肾双通道排泄。 酸结合，胆、肾双通道排泄。