标呈负相关，与１，２５（ＯＨ）：Ｄ成正相关，推测Ｋｌｏｔｈｏ
也可作为早期诊断ＣＫＤ—ＭＢＤ有力指标。现今对
诊断为慢性肾衰竭患者检测肾脏Ｋｌｏｔｈｏ受体表达及
血清Ｋｌｏｔｈｏ蛋白发现，所有慢性肾衰竭患者Ｋｌｏｔｈｏ ｍＲＮＡ表达及Ｋｌｏｔｈｏ蛋白产生均显著下降，且并发
Ｋｌｏｔｈｏ基因及相关蛋白治疗作用的初步研究业已开 展，将为早期干预ＣＫＤ—ＭＢＤ发生提供新线索。
三醇合成下降。骨骼作为一种内分泌器官，通过与
其他器官相互作用维持体内矿物质平衡¨Ｊ。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４４１６．２０１４．０４．０３９
作者单位：２２５００１江苏，扬州江苏省苏北人民医院肾内科 通信作者：徐道亮Ｅｍａｉｌ：ｙｚｘｄｌ＠１２６．ｃｏｍ
万方数据
国际泌尿系统杂志２０１４年７月第３４卷第４期Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｎａａｌ
２ａ）］与钠磷共转运蛋白一２ｃ［ｓｏｄｉｕｍ—ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ｃｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ
ｔｙｐｅ一２ｃ（Ｎｐｔ一２ｃ）］在近端肾小管刷
磷、甲状旁腺素和维生素Ｄ代谢异常；骨转化、矿化 和强度异常以及血管或其他软组织钙化。长期骨代 谢紊乱会产生骨折、骨畸形，甚至增加肾脏病患者致 畸率及致死率。目前甲状旁腺素、钙、磷及维生素Ｄ 等指标作为评价ＣＫＤ—ＭＢＤ状态在临床已广泛应 用，但早期预测性不强，数值异常者多已至晚期。临
通路…１。Ｋｌｏｔｈｏ蛋白通过பைடு நூலகம்活离子通道介导肾远曲
小管及肾间质内皮细胞对钙的重吸收及促进钾排 泌，同时也可直接与ＦＧＦＲ结合激活肾脏及小管内
降下调ＦＧＦＲ与ＦＧＦ２３亲和力，增加循环ＦＧＦ２３水 平致使小管刷状绒毛膜Ｎｐｔ２ａ转运受体高表达，肾
小管对磷的重吸收增加，血磷水平升高。多项临床
ＰＫＣ及ＣＡＭＰ信号通路，从而抑制细胞内胰岛素／ ＩＧＦ一１信号级联反应，发挥抗衰老作用。不仅如此
３
重组骨形态发生蛋白一７（ｂｏｎｅ
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ
症发生后下降更为明显；日本研究者【ｌ纠也发现 Ｋｌｏｔｈｏ蛋白下降能减少成骨细胞数量，干扰骨矿化
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ一７）
重组骨形态发生蛋白作为一种多功能细胞因
万方数据
国际泌尿系统杂志２０１４年７月第３４卷第４期Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ ２０１４，Ｖ０１．３４ ＮＯ．４
子，是转化生长因子一Ｂ超家族调控生长及分化的 重要成员。成熟重组骨形态发生蛋白一７（ｂｏｎｅ
ｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ
ｍｏｒ－
慢性肾脏病患者在出现骨代谢及矿物质紊乱相关并 发症时，除应用碳酸钙、维生素Ｄ、甲状旁腺切除等 治疗措施外，仍旧没有很行之有效的方法来延缓和 逆转该进程。目前这些新指标（ＦＧＦ２３、Ｋｌｏｔｈｏ、ＢＭＰ 一７、铁调素）在多种肾病模型动物实验中均取得了 良好进展，于临床诊断及治疗ＣＫＤ—ＭＢＤ的应用前 景极其可观。不论是作为临床药物的治疗靶标或是 本身在一些直接治疗中作为疗效变化的一种预测因 子，均能大大提高慢性。肾脏病患者相关矿物质及骨 代谢并发症的治疗疗效及预后水准，为ＣＫＤ—ＭＢＤ
不仅如此，在慢性肾脏病患者中随着肾小球率过滤 下降，Ｋｌｏｔｈｏ蛋白逐渐缺失体内循环ＦＧＦ２３量可达 数千倍之多。Ｏｌａｕｓｏｎ等¨钊研究者对Ｋｌｏｔｈｏ一／一小
鼠及肾小管远端Ｋｌｏｔｈｏ一／一小鼠（Ｋｓｐ—ＫＬ（一／
基酸，主要表达于肾脏及脉络膜，尤以肾皮质小管上
皮细胞表达强烈。目前Ｋｌｏｔｈｏ基因表达蛋白分为两 种类型：其一为分泌型，其二为系膜转化型。前者为
慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱（ｃｈｒｏｎｉｃ
Ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｉｎｅｒＭ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＣＫＤ—
ＭＢＤ）是慢性肾脏病晚期常见并发症，极大影响慢性肾脏病患者的生活质量。研究发现，在慢性。肾脏病中，有 些骨代谢指标如：甲状旁腺素（ｉｎｔｅｇｒａｌ
ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ
减少ＰＴＨ分泌及下调ＰＴＨ ｍＲＮＡ表达。在不同年
者将Ｋｌｏｔｈｏ ｃＤＮＡ探针注入Ｋｌｏｔｈｏ杂合大鼠模型后
检测肾脏Ｋｌｏｔｈｏ基因在炎症应激病理状态下表达，
龄透析患者中，ＦＧＦ２３水平与骨代谢异常有相关性。 对长期透析儿童行骨活检发现拍Ｊ：儿童体内ＦＧＦ２３
水平越高骨质越薄，成骨分化时间越短，且血管转移 性钙化也越明显，成人亦如此。Ｋａｎｄａ等一。对１０５ 例未行血液透析，未使用钙、维生素Ｄ及磷结合剂治 疗的老年ＣＫＤ患者研究发现ＦＧＦ２３水平与髋部骨
分泌型ｋｌｏｔｈｏ蛋白与慢性肾脏病进程及氧化应激状 态也存在相关性。Ｋｏｈ等¨引学者利用酶保护分析 法、蛋白质印迹法及免疫组化法为１０例临床及病理
回顾性研究Ⅲ’１８ ｏ均证实Ｋｌｏｔｈｏ在ＣＫＤ２期开始则随 ＣＫＤ进展表达逐渐下降，且随肾小球率过滤下降而
下降；同时ｋｌｏｔｈｏ与ＦＧＦ２３、ＰＴＨ、血磷及血管钙化指
血症，且较后者更能阻止血管及异位钙化，降低小鼠 死亡率，从而推测高磷血症而非维生素Ｄ活性增高 是引起血管及异位钙化的主要因素。目前大量慢性 肾脏病患者现况调查研究均发现ＦＧＦ２３水平是
ＣＫＤ发生的早期指标。在慢性肾脏病早期（可早至
就其研究进展作一综述。
１成纤维生长因子２３（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ＦＧＦ２３） 成纤维生长因子２３是由骨细胞与骨成纤维细 胞分泌的一种３２一ｋＤａ蛋白（内含２５１个氨基酸）， 属于内分泌成纤维细胞生长因子家族。其特异性作 用于肾脏表达的Ｋｌｏｔｈｏ—ＦＧＦＲ致血磷水平及骨化
促进骨形成，降低血磷，阻止血管钙化。纤维性骨炎
是导致肾性骨营养不良最常见因素，而ＢＭＰ一７减 少及继发性甲状旁腺激素增多则是导致纤维性骨炎 形成的重要原因。ＢＭＰ一７产生减少会使部分骨髓
内骨祖细胞及骨髓源性成骨细胞在分化过程中终止 于幼稚成骨细胞，成熟成骨细胞数量减少，终致骨量
［２］ ［１］
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ，Ｌｏｐｅｚ １，Ｍｕｎｏｚ Ｊ，ｅｔ ａ１．ＦＧＦ２３ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｍｅｔａｂ—
血清游离型，主要调控细胞表面离子通道及蛋白类
酶活性，其中包括钙离子瞬时通道５（ＴＲＰＶ５）一』、钾 离子通道ＲＯＭＫｌ¨…、蛋白酶Ｃ（ＰＫＣ）及ＣＡＭＰ信号
一）ｍｉｃｅ）比较研究就证实了上述观点，Ｋｓｐ—ＫＬ
（一／一）小鼠更易并发高磷酸血症引起血管及肾小 管钙化，其原因主要为远曲小管Ｋｌｏｔｈｏ蛋白表达下
ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ ２０１４，Ｖ０１．３４ ＮＯ．４
滤呈反比，且在早期肾病敏感性优于ＰＴＨＨ ｏ。然而
过程，加速血管钙化及异位钙沉积，从而进一步证实 ｋｌｏｔｈｏ与慢性肾脏病及并发症的相关性。同时研究
最近体内外实验晡。却显示甲状旁腺作为ＦＧＦ２３靶 器官，可通过磷酸化ＥＲＫｌ／２激活ＭＡＰＫＫ信号途径
ｏｌｉｓｍ，ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ２７５—２７８． Ｚｈａｎｇ Ｓ，Ｇｉｌｌｉｈａｎ Ｒ，Ｈｅ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｅｔａｒｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｕｒｉａ ｂｕｔ ｄｏｅｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ
ｎｏｔ
ＣＫＤ—ＭＢＤ［Ｊ］．Ｎｅｆｒｏｌｏｇｉａ，２０１２，３２：
减少；同时过多的甲状旁腺激素分泌一方面增强破
ｈｏｎｎｏｎｅ，胛Ｈ）、钙、磷、维生素Ｄ等在诊断晚期ＣＫＤ—ＭＢＤ
中广泛应用，而成纤维生长因子２３（ＦＧＦ２３）、Ｋｌｏｔｈｏ、骨形态发生蛋白一７（ＢＭＰ一７）、铁调素等作为预示骨代 谢及矿物质紊乱的新指标令人关注。
【关键词】
肾疾病；矿物质；成纤维细胞生长因子２３；骨形态发生蛋白质类
［中图分类号］Ｒ６９２［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７３－４４１６（２０１４）０４－０６００－０４
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ一２３，
２期），ＦＧＦ２３随肾小球过滤下降而上升，且较血清 磷及胛Ｈ升高更早且明显。Ｆｌｉｓｅｒ等ｐ１对１７７例非 糖尿病慢性肾脏病患者长达５３个月的调查分析发 现ＦＧＦ２３水平升高与ＣＫＤ患者病情进展一致，而这 些患者血清磷水平正常。而且慢性肾脏病患者 ＦＧＦ２３水平与血清ｔｒＦＨ浓度成正比，与肾小球率过
该结论有待进一步大样本临床研究证实。因此 ＦＧＦ２３独立于甲状旁腺激素及磷作为早期判断ＣＫＤ
—ＭＢＤ进程的指标，若能早期进行干预并辅以低磷
性钙化及肺气肿等），以达到延长寿命目的。同时它
也能结合ＦＧＦ２３形成一种共受体而发挥作用。
ＦＧＦ２３由骨组织产生，其靶向器官为肾脏，受体主要 由膜性Ｋｌｏｔｈｏ和ＦＧＦ受体（ＦＧＦＲｓ）共同表达决定； Ｋｌｏｔｈｏ与ＦＧＦＲ结合形成复合物可显著上调ＦＧＦ２３ 与其受体亲和力。目前已有研究证实Ｋｌｏｔｈｏ一／一
小鼠表型与ＦＧＦ２３一／一小鼠表型相似¨５｜，主要是 由于ＦＧ砣３不能脱离Ｋｌｏｔｈｏ而发挥生物学活性。
饮食将延缓慢性肾脏病患者骨代谢及矿物质紊乱。
２ Ｋｌｏｔｈｏ
Ｋｌｏｔｈｏ（ＫＩ）基因一直被视为“年龄抑制型”基 因，由Ｋｕｒｏ—Ｏ等在１９９７年研究自发性高血压时发 现。其长５０ ｋｂ，位于染色体１３ｑ１２区域，由５个外 显子和４个内含子组成，分泌性蛋白大约５４９个氨
ＭＢＤ患者预后的活性维生素Ｄ类似物也能增加血 清磷及ＦＧＦ２３水平，加速血管及软组织钙化呻Ｊ，但
它表达于相对数量组织中（主要是肾脏），通过参与 细胞内许多生物途径，包括一氧化氮合成、窦房结起 搏点激活、胰岛素／胰岛素样生长因子形成，以及其 他细胞内信号传导途径，阻止动物几乎所有器官和
组织表现年龄相关性改变（如：骨质疏松、血管转移
国际泌尿系统杂志２０１４年７月第３４卷第４期Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ ２０１４，Ｖ０１．３４ ＮＯ．４