（收稿日期：２００９—０９—２２ 修回日期：２００９－１１—１６）
·综述·
抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制 及处理
徐玲玲综述 顾康生审校
【摘要】通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向，抗肿瘤血管生成 靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用，包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索 拉非尼、舒尼替尼等，药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤１：３愈 合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等，多数不良反应为１及或２级，患者 耐受性及依从性较好。
贝伐单抗用于转移性乳腺癌的研究ｕ¨中发生充 血性心衰约占３％，这些患者以往均接受葸环类药物 治疗，且近～半患者有左胸壁放疗史，心肌缺血偶见。 重组人血管内皮抑素的Ｉ一Ⅲ期临床研究表明其毒 性主要为心脏不良反应，目前报道【１２１重组人血管内 皮抑素的心脏毒性发生率为６．３８％一１３．２％，表现 为心肌缺血、心电图ＳＴ—Ｔ轻度改变、房室传导阻滞、 房性、室性期前收缩，多见于既往有冠心病、高血压病 史者。有报道２例晚期ＮＳＣＬＣ患者在重组人血管内 皮抑素联合吉西他滨后出现急性左心衰，该２例患者 既往均有高血压病史，用药前心肺功能正常，停药并
ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ａｌｒｅａｄｙ ｂｅｅｎ ａｐｐｌｉｃａｔｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ｗｉｄｅｌｙ，ｉｎｃｌｕｄｅ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ｅｎｄｏｓｔａｒ，ｍｕｌｔｉ—ｔａｒｇｅｔ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｕｃｈ ａ８ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｃｌｕｄｅ
【关键词】血管生成抑制剂；肿瘤
Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ。ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ
ＸＵ厶昭一
％Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｆｉｒｓｔ唰妇ｄ ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＡｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ ２３００２２，Ｃｈｉｎａ
治疗中应注意监测血压变化，治疗期间血压轻度 升高停药后会下降，一般不需处理，但对血压Ｉ＞２１．３／ １３．３ ｋＰａ（１６０／１００ ｍｍＨｇ）或出现相应症状者需要进 行降压治疗，降压药物可选用血管紧张素转化酶抑制 剂、钙离子拮抗剂、利尿剂及１３受体阻滞剂等¨Ｊ，由 于索拉非尼通过肝脏细胞色素Ｐ４５０３Ａ５（ＣＹＰＳＡ５） 代谢，应避免使用抑制细胞色素Ｐ４５０３Ａ５代谢通路 的钙离子拮抗剂，以防索拉非尼在体内蓄积，增加不 良反应的发生¨０｜。经过标准降压治疗仍严重或持续 的高血压或出胃肠道反应；另外，血 管内皮基因型稳定，不易产生耐药性。目前，抗肿瘤 血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用，包 括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑 制剂索拉非尼、舒尼替尼等，应用中出现的不良反应 亦有较多报道，现就抗肿瘤血管生成靶向药物的不良 反应表现、发生机制、处理等综述如下。
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｔｈｒｏｍｌｘ培ｉｓ，ｂｌｅｅｄｉｎｇ，ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ，ｉｍｐａｉｒｅｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｆｏｒａ－ ｌｉｏｎ．１ａｓｓｉｔｕｄｅ，ｄｉａｒｒｈｏｅａ，ｈａｎｄ ｆｏｏｔ ｓｈｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｅｔｃ，ｔｈｅ ｌａｔｅｒ ｔｈｒｅｅ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ．Ｔｈｅ
ｌｉ婚Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，２４（３）：４８０－４８７． ［１７］Ｐａｎｇ ＲＰ，Ｚｈｏｕ ＪＧ，Ｚｅｎｇ ＺＲ。ｅｔ ａＬ Ｃｅｌｅｅｏｘｉｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ
ＣＯＸ－２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｌｌｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｋｔ／ＧＳＫ３ｂｅｔａ／ ＮＡＧ－Ｉ ｐａｔｈｗａｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ。２００７，２．５１（２）：２６８—２７７． ［１８］Ｓａｉｎｉ ＭＫ，Ｓｈａｒｍａ Ｐ，Ｋａｎｒ Ｊ，ｅｌ ａＬ Ｔｈｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｔｍｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｍｏｄｅＬ Ｊ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｏｘｌｃｏｌ Ｏｎｅｏｌ。２００９，２８（１）：３９— ４６． ［１９］Ａｒｂｅｒ Ｎ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ： ｐｏｉｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｙ，２００８，１７（８）：１８５２－ １８５７．
抗心衰治疗后改善¨孓１４ Ｊ。在７４例接受索拉非尼或 舒尼替尼治疗患者中，３０例（４０．５％）心电图发生改 变，１３例（１８％）出现症状，７例症状严重¨５｜。舒尼替 尼可以引起左心室射血分数（ＬＶＥＦ）下降，Ｄｅｍｅｔｒｉ 等【１刮的舒尼替尼用于进展期胃肠间质瘤研究中， ｌｌ％患者ＬＶＥＦ下降至５０％以下；舒尼替尼对心脏的 影响还表现在引起ＱＴ间期的延长，但发生率很低。
应用之前应详细询问病史，有充血性心力衰竭病 史、高危不能控制的心律失常、需要药物治疗的心绞 痛、临床明确诊断的心脏瓣膜疾病、严重心肌梗死心 电图改变的患者应慎用；采用超声心动图检查 ＬＶＥＦ，以ＬＶＥＦ＞０．５５为最佳；治疗前和治疗中进行 定期的心脏功能监护，以便尽早发现心脏不良反应并 及时予以纠正；避免与蒽环类等具有心肌毒性的化疗 药物联合使用；必要时使用辅酶ＱｌＯ、二磷酸果糖等 对心脏毒性具有积极预防作用。 ３血栓形成
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Ａ，嘲ｉａｌｉ ［１２］Ｚａｔｅｌｌｉ Ｍｅ，Ｌｕｃｈｉｎ
Ｆ，髓ａＬ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ·２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｐｍｖｏｎｔ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｅｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ａｎｇｉｎｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ
Ｊｕｄａｈ Ｆｏｌｋｍａｎ首次提出的“肿瘤生长具有血管 依赖性”学说，奠定了控制肿瘤生长新的理论基 础‘１｜。抗肿瘤血管生成治疗可选择性地靶向微血管 内皮细胞，具有特异性抑制作用且作用强大；对正常
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３·４２２Ｘ．２０１０．０３．０１２ 作者单位：２３００２２合肥。安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科
ｃ删ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｅｋ ｌｉ略Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，６６（８）：４３７８－４３８４．
［１６］ＫｉｍＮ，ＫｉｍＣＨ，ＡｈｎＤＷ，ｅｌ ａＬ Ａｎｔｉ—ｇａｓｔｒｉｃ
ｃｏｘｉｂ，Ｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＯＸ·２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ｓｉｇｎａ－
抗血管生成治疗可能会增加脑血管事件、心肌梗 死、一过性缺血发作、心绞痛等的危险性。研究【ｌ副显 示，动脉血栓栓塞事件总发生率加用贝伐单抗组 ３．８％，单用化疗１．７％，另一项荟萃分析显示，接受 贝伐单抗治疗者有１１．９％出现不同程度的静脉血栓 栓塞，其中６．３％较严重。应用索拉非尼治疗后，部 分患者可出现无痛性甲下线状出血，较少出现在足 趾，常被视为血栓形成、栓塞的先兆¨９Ｉ。舒尼替尼应 用中可见严重不良反应肺栓塞。
ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐ－１７０ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｅｎｄｏｃｒ
Ｒｅｌａｔ ｃｓｎｃｅｒ，２００７，１４（４）：１０２９—１０３８．
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效的机制研究．中国临床药理学杂志，２００８，２４（３）：２３７－２３９． ［１４］朱风尚，陈锡美，王毅军，等．罗非昔布对胃癌细胞ＢＧＣ一８２３
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［１５］Ｌｅｅ Ａ，Ｆｆｉｓｃｈｅｒ Ｊ，Ｓｅｍｒ Ａ，ｅｔ ａＬ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｔｌｌｍｏｒ ｖｔｌ∞ｌｌａｒ ｍｕｒａｌ ｃｅｌｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａ－
血栓形成可能与抗血管生成对血管内皮的作用 有关，正常的血管内皮作为一个屏障，可防止凝血因 子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统 的激活和血小板的活化，血管内皮细胞的破坏和受损 导致内皮下胶原暴露，使血栓形成的发生率明显增 加；血压升高也是导致血栓形成的危险因素；另外，恶 性肿瘤患者本身凝血系统明显激活，具有高凝状态。
万方数据
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１高血压 高血压是贝伐单抗最常见的不良反应，总的发生
率约３０％，３、４级高血压发生率３％一１６％，严重高 血压（＞２６．７／１４．７ ｋＰａ，２００／１１０ ｍｍＨｇ）发生率为 ７％，很少出现高血压脑病或蛛网膜下腔出血旧Ｊ。重 组人血管内皮抑素应用中偶有高血压报道，秦叔逵 等Ｈ１研究中仅有１例血压轻度升高。单药索拉非尼 高血压的发生率为２３．４％，其中重度高血压发生率 为５．７％，而在治疗肾透明细胞癌与其他恶性肿瘤的 高血压发生率差异无统计学意义【４ ｏ；Ｖｅｒｏｎｅｓｅ等＂ｏ的 研究显示，２０例转移性肾细胞癌患者经索拉非尼治 疗３周后，血压平均升高２．７ ｋＰａ（２０．６ ｍｍＨｇ）。舒 尼替尼与干扰素（ＩＦＮ）一仅比较一线治疗转移性肾细 胞癌的临床研究显示，舒尼替尼组高血压发生率为 ２４％，干扰素．ｄ组仅为４％Ｌ６］。