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过去的10余年中,以沙利度胺和来那度胺为代表的免疫调节药和以硼替佐咪为代表的蛋白酶体抑制剂等新型治疗方法引入临床,这类药物在对初治和复发/难治MM发挥强效抗肿瘤作用的同时,尚能改变恶性浆细胞和骨髓微环境间的相互反应,从而影响MM的异常骨代谢,对骨髓瘤骨病发挥有益的治疗作用。
本文综述此类新药对MM病人骨重塑的影响及在骨髓瘤骨病治疗中可能的作用。
=关键词>骨髓瘤;沙利度胺;来那度;蛋白酶体抑制剂=中图分类号>R733.3=文献标识码>A=文章编号>1672-4992-(2009)02-0376-05骨髓瘤骨病(m ye l om a bone d i sease,M BD)是骨破坏增加,但没有新骨代偿性形成的结果。
约80%的多发性骨髓瘤(MM)病人在病程中并发M BD,表现为骨痛,溶骨性病变,病理性骨折和高钙血症。
溶骨性破坏是骨髓瘤病人最为痛苦的表现,严重影响病人的生活质量。
即使无病生存数年的病人,其骨髓瘤相关的溶骨性病变亦不会修复,是MM治疗中的主要难题之一。
1M BD的发病机制M BD是骨髓瘤细胞与破骨细胞和成骨细胞间复杂的相=收稿日期> 2008-03-26=作者单位> 南京军区南京总医院血液科,江苏南京210002 =作者简介> 于亚平(1963-),男,湖南岳阳人,博士,主任医师,主要从事内科血液病专业。
互作用所致。
组织形态学定量研究发现,骨髓瘤细胞促进破骨细胞的骨吸收作用,而抑制成骨细胞活性,从而造成骨吸收和形成间的平衡失调,此为M BD的主要特点[1]。
正常情况下,核因子J B配体受体活化剂(receptor ac t-i va t o r o f nuc lear factor-kappa B li gand,RANKL)和其诱饵受体护骨素(osteoprotegerin,O PG)调节破骨细胞的形成、活性和骨吸收。
骨髓瘤细胞通过增加RANKL的表达和降低O PG 的表达而破坏两者间的平衡,RANK L的增加有利于破骨细胞的形成和激活,从而使骨吸收增加。
应用OPG或可溶性RANK结构以改变上述平衡能防止B M D的发生[2]。
除了RANKL和OPG外,骨髓瘤细胞还能产生巨噬细胞炎症蛋白-1A(m acrophage i nfla mm a t o ry prote i n-1A,M IP-1A)和M IP -1B,两者均能促进破骨细胞的骨吸收。
M IP-1A以依赖RANKL的方式发挥作用。
其它能增强破骨细胞形成和活性的细胞因子尚有基质细胞衍化因子-1A,白细胞介素3(IL -3)和肝细胞生长因子[3]。
骨髓瘤细胞引起的骨破坏使破骨细胞自身或骨基质中的细胞因子和生长因子释放,反过来又促进骨髓瘤细胞的生长和生存,从而在肿瘤细胞和破骨细胞间形成一种相互依赖的恶性循环[4]。
除了对破骨细胞的刺激作用外,骨髓瘤细胞亦抑制骨形成。
体外试验发现,骨髓瘤细胞能抑制成骨细胞前体的分化和诱导成熟成骨细胞凋亡。
W i ng less-type(W nt)信号途径在成骨细胞分化中发挥关键作用,其异常可能与骨髓瘤时成骨细胞抑制有关。
D ickkopf-1(D kk1)是W nt信号途径的抑制剂,由骨髓瘤细胞分泌,体外可抑制成骨细胞分化和活性。
骨髓瘤病人血清中D kk1水平增高,而意义未明的单克隆丙种球蛋白血症患者则正常[5]。
但亦有研究并未发现Dkk1对骨形成的调节作用。
可溶性fr i zzl e-related pro tein-2(sFR P -2)是W nt信号途径的另一种抑制剂,亦与骨髓瘤时骨形成的抑制有关。
此外,MM病人增高的IL-7和IL-3也能直接或间接阻断成骨细胞的分化[6]。
2M BD的治疗传统联合化疗方法虽可有效减少肿瘤负荷,控制疾病进展,但对M BD的恢复基本无益。
双膦酸盐是目前治疗M BD 的主要药物,是破骨细胞的特异性抑制剂,能抑制破骨细胞向病变部位的棸集和成熟、阻止其分化和诱导其凋亡。
临床上双膦酸盐能减少骨骼损伤,但不能完全阻止骨病变的发生,这与该类药物只能影响破骨细胞活性,不能恢复骨形成有关,因而迫切需要一种既能抑制破骨细胞骨吸收,又能促进骨形成的新治疗方法。
近年来,以沙利度胺为代表的免疫调节药物和以硼替佐咪为代表的蛋白酶体抑制剂的应用,有效地提高了MM的治疗效果,同时对控制M BD亦显示出有益作用。
2.1蛋白酶体抑制剂和M BD2.1.1泛素-蛋白酶体途径和骨代谢泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白降解的主要机制,参与细胞周期控制、转录激活、凋亡和细胞信号等多种正常细胞内生物过程的蛋白均通过该途径降解,这些生物途径除与发育和癌症发生有直接关系外,亦直接参与骨转换的调控。
活动性MM病人,血清蛋白酶体浓度显著增高,而化疗后好转的病人则明显下降,且循环蛋白酶体水平是活动性骨髓瘤病人的一个独立预后因素。
蛋白酶体抑制剂参与骨代谢的调控主要通过抑制核因子J B(nuc l ea r factor-kappa B,N F-J B)信号,从而减少RANKL介导的破骨细胞分化而实现。
RANKL与前体破骨细胞表面上的RANK结合后诱导NF-J B激活,导致破骨细胞的分化和骨吸收。
当有蛋白酶体抑制剂存在时,正常应被蛋白酶体降解的NF-J B的抑制剂IkB仍与NF-J B结合,阻止N F-J B激活,因而抑制蛋白酶体可防止骨吸收。
Zavr-s k i[7]等证实,用低于诱导凋亡浓度的蛋白酶体抑制剂如M G -132和M G-262处理前体破骨细胞,可抑制RANKL介导的破骨细胞形成,并伴有破骨细胞骨吸收能力下降。
进一步研究发现,蛋白酶体抑制剂处理的破骨细胞出现剂量依赖的N F-J B激活降低,并与破骨细胞的分化能力下降明显相关。