心力 急性心力衰竭、与地高辛和（或） 衰竭 利尿剂合用治疗慢性心力衰竭
控制 高血压急症、围手术期高血压、 血压 老年收缩期高血压
其他 抗血小板作用、改善心室重构

硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
2003-2006-2007
ACC/AHA /ESC/中华医学会心血管学分会 中华心血管病杂志编委会
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收 缩压下降 - 心室壁张力下降 （心肌需氧量的决定 因素）
- 心肌前负荷下降
心肌氧需求量
中
大
阻力小动脉扩张 : 冠脉输送血管扩张： - 心脏后负荷下降
- 有利于血液向缺血
- 心肌氧需求量进一
区的流动，增加灌注 步下降（MVO2）
与供氧
伴随的负效应
O - NO2 O
O O2N - O
Isosorbide dБайду номын сангаасnitrate
O - NO2
O-H
O
O
t1/2=5h
t1/2=2h
O
O
H-O
O2N -O
Isosorbide-5-mono- Isosorbide-2-mono-
nitrate
nitrate

代表药物的药代动力学特点比较

硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
内皮细胞
L-精氨酸
NO （内源性）
硝酸甘油
二硝酸异 山梨酯
起效时间
1-3 min s.l.
1-5 min s.l. 10-15 min oral
消除半衰期 首过代谢
生物利用度
活性代谢产物 脂溶性
2 - 4 min 强
＜1％ oral 55% t.d.s. 100％ i.v.
无
30－40 min 有
20－30％ oral 40—60％ s.l. 2-ISMN，5-ISMN
剂型
口服、舌下、贴膜、 静脉、外用膏
口服（速释） 舌下、静脉
喷雾剂
5－ 单 硝
15-30 min oral. 4－5 h 无
100％ oral 无
口服 口服缓释

硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位
心肌 心绞痛、无症状性心肌缺血、 缺血 急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛 综合征 (ACS)
ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德 脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用

二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢
GTN
CH2 - O - NO2 CH - O - NO2 CH2 - O - NO2
大剂量扩张动脉

硝酸酯类药物的分类及代表
硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,
ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液） 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate,
NO受体
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP↑
血管平滑肌细胞内
Ca2+↓

硝酸酯血液动力学效应
静脉 扩张静脉 容量血管
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
舒张张力
平滑肌细胞舒张 扩张血管
小动脉
扩张外周阻力血管
降低后负荷
抑制心脏输出阻力t
心输出量
冠状血管
扩张冠状血管 血管阻力

抗心肌缺血治疗的原理
舒张 冠状动脉
改善 冠脉血供
扩张静脉
降低 静脉回流
降低前负荷
右心室
左心室
扩张动脉
降低 动脉阻力
降低后负荷
降低 交感兴奋性
降低心率 和心肌收缩力
降低心脏负担

硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应
小
容量血管扩张：
古老的药物

百年的历史
1980年 发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血 粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.
1987年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物 1992年 被美国Science杂志选为当年的明星分子 (Molecule of the year) 1998年 NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“ 1999年 德国柏林举行“硝酸酯---120年”大会 2010年 中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝 酸酯药物临床应用的中国专家共识。
1846年 第一次合成NTG——用于合成炸药 1867年 第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发 作（Lancet July27,1867） 1879年 第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879） 1950年 第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市 1970年 新适应症——心力衰竭、心肌梗塞 1978年 第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市
- 扩张侧枝血管
- 反射性心动过速和
- 有利于血液经侧枝 心肌收缩力增加
更多地分流至缺血区
- 增加氧耗量
- 避免“窃血”现象
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压 局部血管阻力

硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管)
小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉
LOGO
硝酸酯的药理学特性 及其在心血管疾病中的应用
内容提要

1 硝酸酯类药物的药理特性 2 硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位 3 硝酸酯类在临床应用中的主要问题 4 长效硝酸酯药物---依姆多的治疗优势
古老的药物

百年的历史
冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
OO2供供应应
PCP = PPuClmP =onPualmryoncaarypcilalapirllyarpy rperessssuurree PAP = PPuAlmP =onPualrmyonaarrtyearriatelriaplrperessssuuree
最佳O2平 衡