冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血
欧洲心脏调查
European Heart Journal 2006
5619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛 无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI
经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI
SI 患者心血管死亡率增加
1.0
无SI 无心血管死亡生存概率 0.8
合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物
(I-B)
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合β受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用 或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯 类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C)
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.
硝酸酯类药物在冠心病治疗中的 地位
- 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：
The goals of pharmacological treatment of stable angina pectoris are to improve quality of life by reducing the severity and/or frequency of symptoms and to improve the prognosis of the patient. When selecting evidence-based strategies for pharmacological prevention of cardiac complications and death, one should consider the often benign prognosis of the patient with stable angina pectoris.
ISDN和5-ISMN的药代动力学区别
ISDN
生物利用度
半衰期 活性代谢产物 血浆水平 剂 型
5-ISMN
100%
4-5 h 无 高
oral, SR
20-25%
30-60 min 2-ISMN, 5-ISMN 低
IV, SL, oral, SR, ointment, spray#
# 美国只有口服剂舌下含服剂型
药物释放时限10-小时
两个独立骨架单元的复合体
- 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以静脉治疗 起始剂量：5-10g /min(非吸附性输液器)； 25g /min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次）最大剂量： 直至症状减轻或MBP下降达10%（血压正常）或30%（高血压），但 SBP不应低于90mmHg，或者下降幅度不超过30mmHg
I类 —— 硝酸酯类、 beta-blocker 、CCB IIa类 —— 长效CCB + 长效硝酸酯 IIIb类 —— 代谢类药物
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)
使用β受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给
0.6
SI
0.4
0.2
P=0.002
0.0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 至Holter
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛
对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢性稳定性心绞痛
- Richard L Mueller, M.D
《Cardiovascular Drug Therapy》
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗 指南
2003-2006-2007
ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会
AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗 指南
药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐
- ESC Guidelines on the management of
stable angina pectoris, 2006
稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006)
降低症状和缺血的药物
- 短效/长效硝酸酯类 (IB) - β- 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa)
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗动脉粥样硬化作用
-受体阻滞剂可以抵消
硝酸酯类的耐药性

-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺 血治疗
-受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 硝酸酯类可以中和
- 心肌需氧量增加
两者相互取长补短，相得益彰

J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,…….. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia.
药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果 不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔 (I-C)作为减轻症状的治疗药物 当β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效 二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)
AHA/ACC Guidelines
硝酸酯治疗可否改善心梗预后
支持
1988年Yusuf等.荟 萃分析死亡率降低 35%. GISSI-3亚组分析 >70岁老人和妇女 死亡率降低
不支持
GISSI-3 77000例 ISIS-4 死亡率降低无统计 学意义
但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周
的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，
使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于
确定（II-b） - SBP<90mmHg或低于基线30mmHg、HR<50bpm或>100bpm
及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)
- 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)
AHA/ACC Guidelines
-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血 治疗
硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过
抗LDL脂蛋白的氧化作用
Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接
证据
长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂
依姆多抗心肌缺血的治疗 优势
依姆多：Durules
多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放
缓释技术
骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.
常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称 舌下含服NTG 舌下含服ISDN 口服ISDN 口服ISDN-SR 口服ISMN 口服ISMN-SR 常用剂量(mg) 0.3-0.6 2.5-10.0 10 - 60 bid, tid 80 -120 qd 20 bid 60 -120 qd 起效时间(min) 2-5 5-20 15-45 60-90 30-60 60-90 药效维持时间 20-30 min 45-120 min 2-6 h 10-14 h 3-6 h 10-14 h