共同特点：某条染色体特定片段的缺失
染色体异常在肿瘤发生中的作用
大多数肿瘤的染色体改变是复杂的，多样化的。 许多肿瘤的染色体改变虽非特异的，但也非随机的。 例如：急性粒细胞性白血病（ AML ）的染色体改 变集中于 8，21，7 ，16，17 ，5号等染色体上，且断 裂的部位也不是随机的，表明肿瘤染色体异常在细胞 癌变过程中有一定的作用。
四、遗传性缺陷或疾病与肿瘤发生 人类一些以体细胞染色体断裂为主要 表现的综合征，多具有AR、AD和XR的遗传 特性，统称为染色体不稳定综合征，它们 具有不同程度的易患肿瘤的倾向。
1.毛细血管扩张性共济失调（AT）
AR病，发病率为1/40000-1/10000
临床特征：
1.进行性小脑共济失调
2.眼和面部皮肤的毛细
图注：Fanconi贫血的异常染色体a示单体断裂； b示非同源染色体断裂后交换
第二节 癌基因（oncogene）
癌基因 与肿瘤相关的基因 抑癌基因
癌基因： 是指能够使细胞发生癌变的基因，首先发 现于病毒的基因组中。
病毒癌基因（viral
oncogene）：
逆转录病毒基因组中引发肿瘤的序列 是高度多样性的，称为病毒癌基因。
XP患者DNA切除修复系统有缺陷（核酸内切酶）
4.Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）
AR病，发病率1/350000 一种儿童期的骨髓疾病，又称全血细胞减少症 临床症状： 患者贫血，易疲乏，易出血和感染，常伴有先 天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良（或缺如）， 皮肤色素沉着等。
图注：肉眼检查看不到虹膜组织，多为双侧性。
3. Wilms瘤即肾母细胞瘤
发病率：1/10000,约占全部肾肿瘤的6% 遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚，
Wilms瘤基因（WT）是一种抑癌基因
4.遗传性癌前病变（ precancerous lesion ） （1）家族性结肠息肉综合征
发病率：1/10000 临床表现：结肠、直肠多发性息肉，十几岁时可癌 变。常表现为肠梗阻或血性腹泻，易被误诊为肠炎
基因定位： APC基因， 5q21-q22 ，为抑癌基因， 癌基因KRAS2
APC杂合性缺失
抑癌基因DCC
Tp53
（2）I型神经纤维瘤（NF1）
临床表现：患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤 维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”， 腋窝有广泛的雀斑，少数有恶变倾向。
六、八倍体或非整倍体。
如胃癌：47，XX(XY),+8
48，XX(XY),+8, +9
2.肿瘤的染色体结构异常
结构异常是指由于肿瘤细胞的增殖失控等原因， 导致细胞有丝分裂异常并产生染色体断裂，重排， 形成特殊结构的染色体，也称标记染色体。
特异性标记染色体： 是指经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体。 非特异性标记染色体： 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即 同一种肿瘤内可能有不同的染色体异常；或同一 类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。
（1）Ph染色体（费城1号染色体）
1960年，Nowell —— CML（慢性粒细胞白血病）
费城1号染色体
t(9;22)(q34;q11）
t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
费城1号 染色体
费城1号染色体
22q11
bcr
9q34
血管扩张
3.肺部反复感染
图注：眼结膜毛细血管扩张，进行性小脑性共济失调，手 足舞蹈样徐动，智力低下，小脑弥漫性萎缩。
发病机制： 染色体自发断裂率增高，14q12为断裂热点， 所形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。
易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等
2.Bloom综合征（Bloom syndrome,BS）
物理因素
Uv 过量 电离辐射
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病） 肺癌
动物肿瘤。
第一节 肿瘤发生的遗传学基础
原癌基因(proto-oncogene)：
是一类控制细胞增殖与分化的基因。相对
于病毒癌基因，细胞中正常的原癌基因又被称
为细胞癌基因(c-oncogene)。
原癌基因 (细胞癌基因)
突变
癌基因
一、细胞癌基因的分类
蛋白激酶(protein kinase)类: 产物为某种生长因子受体 信号转导蛋白(single transduction protein)类 ：
如RAS基因，产物为G蛋白
生长因子(growth factor)类：
如SIS基因，产物为血小板生长因子
核内转录因子(transcription factor)类：
如MYC基因，产物与DNA结合后可引起DNA复制
二、细胞原癌基因的激活机制
（一）点突变
由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或 使基因激活并出现功能变异。
abl-bcr Ph1
22
9 der9
abl
注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 这是CML的发病原因。
（2）14q+染色体
90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色体
t(8;14)(q24;q32)
8q24处存在癌基因，14q32处存在启动子，启动 癌基因的激活过程，而导致肿瘤发生。
遗传型：20%，AR遗传,常为多发且发病早 散发型：80%，常为单发且发病晚， 致病基因1p36.2-1p36.1
3. Wilms瘤即肾母细胞瘤
发病率：1/10000 约占全部肾肿瘤的6% 遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚 症状： 患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸 形以及智力低下等。
医学遗传学
第十六章 肿瘤
本章节重点
掌握肿瘤发生的遗传学基础 掌握癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、P53基因、 二次突变等概念 掌握癌基因激活的机制。 熟悉肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与肿瘤 发生等。
肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的 细胞形成的新生物(neoplasm)。 这些基因参与 控制细胞的正常生长和衰亡过程 抑制细胞增殖 或修复基因损伤
基因定位：11q11.2，为抑癌基因，其产物有特异 地抑制RAS癌基因的作用。
二、多基因遗传的肿瘤 一些常见的恶性肿瘤
乳腺癌 胃癌 肺癌 前列腺癌
子宫颈癌等
芳烃羟化酶（AHH）是氧化酶，又是诱导
酶，其诱导活性具有遗传多态性。
人群中：
45%呈低诱导
46%呈中等诱导
9%呈高诱导
AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物 活化为致癌物，故易患肺癌。
双生子调查 系谱分析 遗传流行病学 染色体分析
一、单基因遗传的肿瘤
1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)
发病率：1/10000-21000 发病时期早，4岁前发病。
图注：幼年发病，约85%的病例为1～5岁儿童。肿瘤长入玻璃体内， 致瞳孔内出现黄白色光反射（“猫眼”）。眼底镜下可见玻璃体内 有白色瘤块和大量白色浑浊点。有的肿物上有许多新鲜血管
是癌的早期变化，它具有明显的始动作用。
（二）染色体易位
原因：染色体断裂与重排 启动子 位置改变
增强子
转录调控元件
易位
结构改变
融合基因
bcr
9q34
22q11
abl-bcr
Ph1 der9
22 9
abl
210KD融合蛋白，具有强烈的酪氨酸激酶活性
（三）基因扩增(gene amplification)
BLM基因突变有碱基替换、缺失、插入等
3.着色性干皮病（ XP ）
罕见的、致死性AR 1/250000
主要临床特点：
早发性皮肤癌
异常皮肤色素沉着
皮肤对紫外线敏感
着色性干皮病
着色性干皮病
图注1：皮肤对日 光过敏，日晒后 出现红斑、水肿、 雀斑样色素沉着， 继之，损害融成 大片，表皮角化 出现萎缩性溃疡 性皮损，数年后 恶变成基底细胞 癌、鳞状上皮癌 或黑色素瘤等。
肿瘤抑制基因的作用
调节细胞周期
调控凋亡
调节DNA损伤修复 参与细胞的信号转导 抑制转录
一对抑癌基因均丧失功能或失活后，形成隐 性纯合状态才失去其抑制肿瘤发生的作用，所以 也称为隐性癌基因(recessive oncogene)。
正常人RBRB
纯合子rbrb
一、RB1基因Leabharlann （四）病毒诱导与启动子插入
细胞癌基因附近一旦被插入一个强大的启动 子即可被激活。
鸟类白细胞增生病毒（ALV）接种到1日龄
的鸡上，可产生B细胞淋巴瘤。
LTR(长末端重复序列)，一旦整合到细胞癌
基因c-myc旁，可使其表达水平高于正常细胞
的30～ 100倍。
第三节
肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基 因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的 一类基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)。 作用：抑制细胞生长，促进细胞分化。
8 14
t（8; 14）
8q24.1
14q32
C-myc
IgH
Burkitt淋巴瘤
IgH C-myc
（3）其它特异的肿瘤特异性标记染色体
脑膜瘤：22号染色体长臂缺失（22q-）或（-22q） 视网膜母细胞瘤：del(13)(q14)