IS-5-MN的药代动力学
较稳定，血浆浓度较高
由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形 成游离的亚硝酸酯离子速率慢，故毒性较低 口服吸收完全，无明显首过效应（<5%)，生 物利用度高；清除半衰期长
异乐定长效50
颗粒的横切面及其释放过程
无药核心 70% 缓释层
释放控制膜
30% 速释层
释放过程:服药后胶囊壳迅速破裂，释放出小颗粒。速释部分中的 ISMN首先释放，在最短的时间内达到有效的血药浓度。而缓释部分缓 慢释放，达到每天只需服药一次的效果。称之为分程释放制剂。异乐 定长效50是唯一的一个ISMN分程释放制剂。
IR/SR抗心绞痛效果明显优于ISMN/ISDN传统剂型；
食物对IR/SR的影响也比较小
循征医学证据
荷兰单硝酸异山梨醇酯生活质量研究 (Dutch Mononitrate Quality of Life Study)
一日一次口服异乐定长效50 ： • 改善NYHA心绞痛分级 • 明显改善生活质量参数 • 13个月无耐药性产生 • 终止治疗无反跳现象
硝酸酯类药物简史
单硝酸异山梨酯（ISMN） LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG
1978年Shwarz pharma elantan®片剂 1978年Bohringer Mannheim ISMO ® 1984年Shwarz pharma elantan ® long50 片剂
合成硝酸甘油
1859年 F.Guthnie
硝酸异戊酯心肺复苏
1867年 Lander Bruton(Edingburgh)
---Lancent July 27,1867
1876年 Afred Nobel 炸药专利 1879年 William Murrell 硝酸甘油治疗心绞痛
---Lancent July 128,1869
硝酸酯临床实践应用进展
1875195019701980-
1985-
解除心绞痛 预防心绞痛发作 心力衰竭，急性心肌梗塞 抑制血小板聚集 改善血液粘度 心肌缺血代谢受损的正常化 分子水平作用机制
硝酸酯类药物的作用机制
硝酸酯类药物的血管作用
• 小剂量： 容量血管（静脉）扩张，LVEDP • 中剂量： 传输动脉扩张（心外膜下冠状A） • 大剂量： 阻力小动脉扩张 BP
非双盲研究，影响了结果的对比 缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照 长期预后的临床试验中硝酸酯耐药问题
硝酸酯类药物治疗心肌缺血
1. 缓解症状，提高运动耐量； 2. 改善心肌缺血（心电图、核素等指标）； 3. 减少急性冠脉综合征的发生； 4. AMI荟萃分析：轻度降低死亡率。
缓解症状 抗心绞痛、抗缺血
ISDN
（消心痛）
20-30% (口服)
ISMN
5—单硝
100% (口服)
起效时间（常规治疗剂量）
GTN
(硝酸甘油）
ISDN
（消心痛）
ISMN
5—单硝
1-3 min. 舌下/静脉
2-5 min. 静脉 10-15min.口服
15-30 min. 口服
GTN
(硝酸甘油）
清除半衰期
2-5 min.
ISDN
硝酸酯类药物的分类
1. 硝酸甘油（NG/GTN） 2. 硝酸异山梨酯（ISDN） 3. 5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）
4. 亚硝酸异戊酯、戊四醇酯（少用）
常见硝酸酯制剂的特性
消 除半 衰 期 口服首过代谢 口服生物利用度 口服血药浓度 静脉生物利用度 活性代谢产物 脂溶性 个体差异
硝酸甘油 1－3 分 钟 有 1％ 不稳定 100％ 无 大 大
Herz.2004;229:665-72
第1个发作高峰——上午9:00-12:00 第2个发作高峰——下午15:00-18:00
根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，最高发作次数 出现于醒后1小时 50%心绞痛发作于醒后6小时内 74%患者心绞痛至少具有一项外部触发因素，如运动、愤怒
血药浓度 (ng/mL)
800
100 % 速释
700
30 % 速释 / 70 % 缓释
600
100 % 缓释
500
400
300
200
100
0
0
6
12
18
24
小时
Bonn, Am J Cardiol 65, 12E - 14E/1988
异乐定长效50比5-单硝普通制剂
更符合心绞痛发作规律的需求
血药浓度 of ISMN (ng/mL)
急诊室
•发作缺血性胸痛时应含服NTG 0.4mg，隔5’一次，最多3次。然后 决定是否用静脉NTG •静脉NTG的指征：缓解胸痛、控制 高血压、改善肺淤血
硝酸酯治疗心力衰竭
非一线用药
硝酸酯治疗心力衰竭的机制
1. 减少静脉回流，降低前负荷，减轻肺淤血； 2. 降低动脉阻力，增加心输出量； 3. 左室容积下降，减轻二尖瓣返流，改善血流
1955年美国 Ivs Camron Isordil
1963年德国 Schwarz pharma Isorket®5mg片剂 1968年德国 Schwarz pharma Isorket®20mg片剂 1978年德国 Schwarz pharma Isorket®40mg片剂
1974年ISDN的长效作用机制阐明
心肌的氧供和氧耗
OO2 2OO2OO222OOOO22OO22O2O2O22O2OOOO22OO222OOO22O2O222OO2OO2222OO22
O2 O2
O2 supply
O2 demand
心肌缺血治疗中的作用机制
降低氧耗量
硝酸酯类 受体阻滞剂
钙拮抗剂
增加供氧 PCI/冠脉搭桥
溶栓治疗
冠状动脉扩张剂
ISMN的静脉剂型
对静脉硝酸酯的特殊要求
迅速起效并达到稳态 以便于临床调整剂量
最佳O2平衡
硝酸酯类药物首先降低心肌耗氧 量，然后才是扩张冠状动脉
心肌耗氧量降低所带来的益处 决不在冠状动脉扩张之下
硝酸酯类药物的作用特点
硝酸酯释放NO； 通过降低氧耗、增加供氧起作用； 作用不依赖内皮的完整性； 对病变血管的作用更强。
循证医学证据
ISIS-4、GISSI-3 （随机开放） 终点：死亡率 结果：阴性
消心痛 30－40 分 钟 有 20－30％ 不稳定 100％ 有 中 中
5－ 单 硝 4－5 小 时 无 100％ 稳定 100％ 无 小 小
硝酸酯类药物的6种给药途径
给药途径
剂型
药物
呼吸道给药
吸入剂
亚硝酸异戊酯
口 腔 粘 膜 给 药 含 片、 气 雾 剂
硝 酸 甘 油、 消 心 痛
皮肤给药
贴 剂、 软 膏
V-HeFT Ⅱ （1991年） 随机、双盲研究 入选804例慢性心力衰竭患者 使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山
梨酸酯（H+I） 随访2.5年 结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率 18％vs25％)，联合用药物组对提高左室射血 分数及运动耐量较前者更好
A-HeFT: 美国黑人心衰试验
痛片剂的生物利用度只有20-30%。
快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律
有效血药浓度维持时间长，方便患者服药.消心痛
（ISDN）的半衰期只有30-40分钟，每天需要给药4-6次。而 ISMN的半衰期为4-5小时，因此可以发挥长时间的疗效。而且 我们还可以利用制剂技术来延长其作用时间。
每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药 性的产生异乐定缓释部分所能维持的有效浓度为16-18小时
缺血事件的发生次数
500
EL 50的血药浓度 ISMN 20 b.i.d 血药浓度
400
心肌缺血事件的发生率
50 300
40
200
30
20
100
10
0
0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6
Time of the day
IR/SR与传统剂型的比较
两者均有很好的生物利用度，无首过效应； 与缓释剂比较，两者起效都非常快； IR/SR可以更有效地防止耐药性； IR/SR更好地改善患者的生活质量；
(硝酸酯类、钙拮抗剂)
主动脉内球囊反博
心肌缺血治疗中的作用机制
降低氧耗量
静脉
扩张静脉 容量血管
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
心室壁张力
小动脉
扩张外周阻力血管
降低后负荷
心脏输出阻力
心输出量
增加供氧
冠状血管
扩张冠状血管
血管阻力 冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
O2 供
PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure
在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上
BiDi(硝酸酯＋肼苯哒嗪) vs 安慰剂
临床事件
BiDi
安慰剂
RRR
p
所有原因死亡 6.2%
10.2%
43%
0.01
心衰住院16Leabharlann 4%24.4%33%
0.001
硝酸酯类和阻断剂与利 尿剂联合使用可用于治疗合并
心绞痛的心力衰竭患者(1B)
硝酸酯类药物的临床应用
硝酸酯类药物与 临床合理应用
硝酸酯类药物简史
硝酸甘油（GTN） LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG
1730年 Fricedrich Horffmann首次描述心绞痛
1768年 William Heberden 命名心绞痛